脂质体标志性产品在第十批国采中报“地下室”价，制剂开发的技术人员该何去何从？
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2024-12-13 07:35
上海
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说盐酸多柔比星脂质体是脂质体剂型的标志性产品应该毫无争议，即便说它是新型药物递送技术的里程碑式产品也不为过。国内已有多家仿制药上市，其中涉及到众多大药企，如石药、恒瑞（与浙江智达合作）、齐鲁、绿叶（诺桥的生产商），可以说盐酸多柔比星脂质体也曾是国内企业的“兵家必争之地”。然而，在第十批国采中，出现了98元的报价，规格为10ml：20mg。
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上一款复杂注射剂出现如此“百家争鸣”以至于“多贱寡贵”是注射用紫杉醇（白蛋白结合型）：![]()
即便提高了技术壁垒和准入门槛，就能避免内卷和同质化？回首看看国内有多少家布比卡因脂质体注射液在开发？又有多少企业在立项醋酸亮丙瑞林微球？可是，在如此艰难的环境下，具有临床优势的改良型新药有多少企业有魄力去立项？面对产线投入和临床费用是否敢于承担失败的风险？多柔比星（Doxorubicin）也称为阿霉素，是蒽环类抗生素，为抗有丝分裂的细胞毒性药物，能成功诱导多种恶性肿瘤的缓解。
1995年11月17日FDA批准首款抗肿瘤纳米药物盐酸多柔比星脂质体注射液（商品名：Doxil，欧洲上市商品名：Caelyx）上市，Doxil为一种无菌、半透明的红色脂质体混悬液，有20 mg/10mL和50 mg/25mL两种规格，目前适应症包括治疗卵巢癌、HIV相关的卡波氏肉瘤和多发性骨髓瘤。Doxil运用Stealth技术，即在处方中加入二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇化衍生物（DSPE-mPEG2000），使其在脂质体表面交错重叠形成空间位阻，其高亲水性和柔韧性会干扰脂质体与血浆蛋白之间的疏水相互作用，减少网状内皮系统（Reticuloendothelial
System，RES）对脂质体的吸收，发挥隐形效果，实现脂质体在体内的长循环功能，因此这类脂质体也被称为长循环脂质体或隐形脂质体。Doxil首次使用硫酸铵梯度法对盐酸多柔比星进行主动载药，药物分子在内水相中与硫酸根结合形成晶状或胶状硫酸盐沉淀，使药物稳定包封不易泄露。此外，因增强通透性和滞留（Enhanced Permeability
and Retention Effect，EPR）效应，Doxil具有长循环特性的纳米制剂可以被动靶向肿瘤组织。游离阿霉素的消除半衰期为0.2 h，AUC为3.81 μg·h/mL，而Doxil的消除半衰期可达41~70 h，AUC为902 μg·h/mL ，同时临床研究表明Doxil通过减少在心肌释药以降低阿霉素的心脏毒性。虽然Doxil开创了一个属于脂质体的崭新时代，但也应理性看待，其一是增加了手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）发生的风险，其二是外源性的PEG材料因免疫原性而诱导加速清除（Accelerated blood clearance，ABC）效应。值得一提的是，Elan公司开发了非PEG修饰的常规脂质体多柔比星柠檬酸盐脂质体注射液（商品名：Myocet），并于2001年在欧洲获批上市，用于治疗转移性乳腺癌。Myocet的处方组成摩尔比EPC：CHOL=55：45，采用pH梯度法进行主动载药。首先制备内水相为pH=4.0柠檬酸钠缓冲液的空白脂质体，再以碳酸钠调节外水相pH=7.3，多柔比星在孵育过程中进行主动载药，包封率不低于99%。Myocet的脂质体粒径较大，约为150~250nm，给药后会快速被进入体内后能够迅速被单核吞噬细胞系统（Mononuclear Phagocyte
System，MPS）识别捕获，然后再缓慢释放药物，对肿瘤不具有靶向性。Myocet的总体市场表现较为一般，而Doxil/Caelyx在2010年达到年销售额峰值6亿美元。FDA在2013年批准了Doxil首款仿制药，由印度最大仿制药公司Sun Pharmaceutical开发，商品名Lipodox。Doxil/Caelyx在2003年经安杨森引入中国市场，但在2015年注册证号到期后未进行再注册。截止目前，国内市场已出现四家仿制药：上海复旦张江的里葆多、石药欧意的多美素、常州金远的立幸以及恒瑞医药与智达药业合作的智赛。据米内网数据显示，2021年中国公立医疗机构终端注射用盐酸多柔比星销售额为2012万元，而盐酸多柔比星脂质体注射液的销售额为49.8亿元。![]()
美国Duke University基于LTSL（lysolipid thermally sensitive
liposome）技术开发的阿霉素热敏脂质体ThermoDox，可以通过对目标部位的适当升温定点释放高浓度药物，浓度高达全身系统剂量的25倍。ThermoDox通过热敏脂质体输送阿霉素，正常温度下药物不会释放，而在射频消融技术（RFA）升高肝脏温度至42℃一段时间后，阿霉素在肝脏部位逐渐释放，以此将高剂量的阿霉素直接输送至癌症组织。该脂质体产品的处方组成摩尔比DPPC：S-Lyso PC：mPEG-DSPE2000=86：9.5：4.5，用于治疗原发性肝癌。大致工艺为脂质材料溶于氯仿制备成脂质薄膜，再以300mM pH=4.0的柠檬酸缓冲液水化，整粒后以NaOH 调节外水相pH至7.5~8.0，60℃孵育5min 后加入阿霉素溶液继续孵育10min，超滤除去游离药物即得。但因临床试验未达预期，目前已暂停临床试验。
