中美欧日四国药典残留溶剂指导原则对比

文摘 2024-10-07 07:00 福建

药物中的残留溶剂指原辅料生产中或制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性化合物。因残留溶剂对治疗无益，应尽可能除去，除ICH Q3C指导原则外，中美欧日四国药典分别有残留溶剂章节。现从限度制定、控制方法、报告水平、未知溶剂定性及质量标准制定等方面进行比较。

各国残留溶剂对应通则

ChP

USP

Ph.Eur.

0861 残留溶剂测定法

<467> Residual Solvents

5.4.Residual Solvents

2.4.24. Identification and control of residual solvents

2.46 Residual Solvents

限度制定

根据基于风险评估的残留溶剂分类，残留溶剂分为以下四类：

1类溶剂：应避免使用的溶剂。

2类溶剂：应限制使用的溶剂。

3类溶剂：低潜在毒性的溶剂。

其他溶剂：无足够毒理学数据的溶剂（本文不过多讨论）。

1类溶剂的限度根据Gaylor-Kodell风险评估方法，可靠的致癌数据，用数学模型外推建立了暴露限度。

3类溶剂因低毒、对人类健康危害风险较低，PDE按50mg/天，日给药量按10g计算，限度为0.5%。

对于1类，3类溶剂的限度四国药典同ICH Q3C。

对于2类溶剂的限度的制定，美欧日药典同ICH Q3C。

即方法1：假定制剂的日给药量为10g，溶剂限度（ppm）=100×PDE，PDE单位为mg/天。此时制剂中的原辅料可按任意比例使用。

方法2：若制剂的日给药量超过10g，或原辅料中有不满足方法1中的限度时可采用方法2。

a.按制剂的实际日给药量计算，溶剂限度（ppm）=1000×PDE/剂量，其中PDE单位为mg/天，剂量单位为g。若原辅料均满足该限度，则原辅料可按任意比例使用。

b.原辅料中有不满足方法1中的限度，但按处方计算，制剂中各组分残留溶剂的和低于PDE即可。

而中国药典规定，除另有规定外，2类溶剂应满足药典附录中的限度（同ICH Q3C 方法1）。

控制方法

美欧日药典均按溶剂类别进行控制，提供了2套色谱条件（含3种顶空条件），条件1采用中等极性气相色谱柱，条件2采用极性气相色谱柱，两个条件互为补充。供试品按水溶性及非水溶性进行分类。

以日本药典为例，程序A、程序B用于1类、2类溶剂的鉴别，程序C用于溶剂的定量（标准加入法）。应当注意的是，采用程序C进行定量时，对照品贮备液的浓度为限度的1/20。药典提供1类溶剂混合对照品溶液、2类溶剂混合对照品溶液A和B以及系统适用性对照品。3类溶剂需自行配制合适的对照品溶液用于溶剂鉴别或定量。

而中国药典不按溶剂类别进行控制，测定方法分为顶空等温法、顶空程序升温法及直接进样法，并给出了推荐的色谱条件。利用非极性色谱柱（SPB-1）、极性色谱柱（HP-INNOWAX）及中等极性色谱柱（DB-624）对残留溶剂分离的互补性，采用校正相对保留时间（RART）对溶剂进行鉴别及分离。定量方法可采用内标法或外标法。

报告水平

美欧日药典残留溶剂报告水平基本与ICH Q3C保持一致：

● 仅可能存在3类溶剂→干燥失重小于0.5%。

● 仅可能存在2类溶剂→全部低于方法1的限度。

● 仅可能存在2类溶剂和3类溶剂→2类溶剂低于方法1的限度，3类溶剂低于0.5%。

● 如果可能存在1类溶剂→应鉴定并定量。

● 如果2类溶剂高于方法1的限度或3类溶剂高于0.5%，应鉴定并定量。

“可能存在”系指用于工艺最后一步，以及用于较前几步生产工艺、用经验证的工艺不能稳健地除尽的溶剂。

中国药典未规定残留溶剂的报告水平。

未知溶剂的定性

欧美日药典均采用药典规定的方法用对照品对1类，2类溶剂进行定性，3类溶剂用药典方法进行定性时应进行验证。

中国药典用校正相对保留时间（RART）对溶剂进行定性（见0861附录2，附录3）。

上述方法仅能对药典中收录的溶剂进行定性，如果样品中出现了其他未知峰，应采用科学的手段进行定性研究，并根据毒理学数据制定限度。

限度试验还是定量试验

Ph.Eur.<2.4.24>提到，当2类或3类溶剂检出量≥0.1%时，应该用标准加入法进行定量。

USP<467>提到，当可能存在的1类和2类溶剂已知时，可以采用限度试验或定量试验；当使用方法2的限度时，均应定量。当品种无干燥失重检测项或干燥失重限度超过0.5%时，应对3类溶剂进行定性和定量。

中国药典及日本药典未提及何时应进行限度试验或定量试验。

质量标准的制定

根据残留溶剂报告水平有助于研发人员制定残留溶剂的质量标准，即，将“可能存在”的溶剂定入质量标准，能够“稳健地除尽的溶剂”可研究不定入。同时，根据EMA发布的Annexes to:CPMP/ICH/283/95 Impurities: Guideline for residual solvents & CVMP/VICH/502/99 Guideline on impurities: residual solvents，研发人员可更好的进行残留溶剂的质量标准制定。

文件对1类和2类溶剂分别进行了阐述：

在原料药中：

1类溶剂：

1）作为起始物料时，应在中间体或成品中作为常规检测项；

2）作为杂质时（比如甲苯、丙酮中引入的苯，二氯甲烷中引入的四氯化碳等），

a.在中间体或成品中作为常规检测项；

b.下列3种情形在中间体或成品中可不进行常规检测；

①在考虑最大可能的1类溶剂污染情况下，设定源溶剂的限度，该限度可以使原料药中1类溶剂的残留水平低于指南要求，采用该策略时，应考虑两种溶剂在干燥过程中的挥发性。

②连续6批中试批次或连续3批商业放大批次的中间体或原料药中，检出量不超过限度的30%，检测应采用经验证的方法。

③在源溶剂标准中对1类溶剂按限度控制并进行常规检测。

应当注意的是①②情况可不在中间体或原料药进行常规检测，不意味着可以不定入标准，需要进行周期检测。

2类溶剂：

1）最后合成步骤使用的2类溶剂，应在原料药中进行常规检测。

2）在最后合成步骤前使用的2类溶剂，如果定入标准，则应符合指南规定限度；如果连续6批中试批次或连续3批商业放大批次的中间体或成品中证明检出量不超过限度的10%，则无需进行常规检测。

制剂：

1类溶剂：不允许使用。

2类和3类溶剂：若仅使用了3类溶剂，干燥失重＜0.5%常规检测可接受，若不符合上述要求和/或使用了2类溶剂，应采用色谱技术定量并符合指南限度。

注：工艺验证结果（即使未检出）不能作为不定入质量标准的依据，但可进行跳检。

各国药典均允许申报单位采用经验证的自拟方法代替药典方法，目前国内企业一般均采用自拟方法并验证，原则上也没有问题，但如果是国内的原料出口国外，国外制剂厂家很可能采用本国药典的残溶方法进行检测，如果采用药典的方法检出了未知溶剂，可能会面临一系列的调查研究。而国内审评老师近来也格外关注供试品中的未知溶剂峰，要求溯源、定性。因此研发人员应秉持严谨、负责的态度进行残留溶剂的研究。上述均为本人对于各国药典及指导原则的理解，如有错误，欢迎指正。

参考资料：

ChP 0861残留溶剂指导原则

USP<467> Residual Solvents

Ph.Eur. 5.4.Residual Solvents

Ph.Eur. 2.4.24. Identification and control of residual solvents

JP 2.46 Residual Solvents

ICH Q3C（R9） impurities:guideline for residual solvents

EMA Annexes to:CPMP/ICH/283/95 Impurities: Guideline for residual solvents & CVMP/VICH/502/99 Guideline on impurities: residual solvents

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MDQ4NDYyNw==&mid=2650950626&idx=1&sn=1efb5d58c519454499c284ab84897b81

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