最近在研究FDA上市的治疗骨髓纤维化（MF）的几个药，很有意思，计划写一系列文章，分享给大家。一共四个药上市，有两个药是大公司做一半做不下去了，被小公司买去了，继续开发，最后成功上市。还有一个药是第一次申请被FDA退回了，补做了一个临床试验，再次申请上市，最后获批。
总论
骨髓纤维化疾病背景
骨髓纤维化(myelofibrosis)，是指骨髓造血组织被纤维组织替代，影响造血功能；骨髓纤维化又分为原发的骨髓纤维化（primary myelofibrosis) 和继发性骨髓纤维化。继发性骨髓纤维化主要分为：真性红细胞增多骨髓纤维化和原发性血小板增多的骨髓纤维化；
我们知道骨髓是用来造血，大部分骨髓纤维化后，骨髓造血功能受损。人体其他组织，例如脾脏，肝脏等会代偿性产生造血功能。骨髓纤维化病人，临床上一个重要表现即为脾脏体积增大，而缩小脾脏体积（准确来说，脾脏体积缩小35%患者所占比例）经常会是三期临床试验的一个主要终点。但有的监管机构认为，脾脏体积缩小，只是脾脏缩小了，并不代表骨髓纤维化这个病得到了有效地治疗，脾脏缩小只是一个替代终点。因此临床上引入了另外一个有效性终点：基于一个调查问卷的评分改善。这个表格是专家设计出来的，Myelofibrosis Symptom Assessment Form，简称MFSAF,最先上市的Ruxolitinib用的是 v2.0;目前是MFSAF 4.0版本，。骨髓纤维化药品的有效性临床试验，现在都是双终点：脾缩小和MFSAF评分；
骨髓纤维化根据病情严重程度不同，可分成低危(low) 、中危-１ (intermediate) 、中危-２(intermediate-2)和高危(high-risk)４个等级，其中位生存期分别为15.4、6.5、2.9、1.3年；治疗不同阶段的骨髓纤维化，也是产品上市差异化策略的一种。
骨髓纤维化本质上是血液系统的疾病，在治疗过程中，会发生血液系统的副作用，包括血小板减少，贫血等。这些都是后续药物开发的细分市场。
目前FDA批准上市的四个治疗骨髓纤维化的药物
从以上列表可以看出，四个药物的作用靶点不尽相同，治疗的适应症细分领域也不同。Ruxolitinib是最早批准的用于治疗MF的药物，并获得了孤儿药的七年市场独占期。Pacritinib是可以用于血小板计算在50 ×109/L以下的患者，Momelotinib主要用于MF患者贫血。不良反应也不尽相同，Fedratinib 和Pacritinib 会引起韦尼克脑病，这个是由于是由各种病因引起维生B1缺乏而导致的以中枢神经系统损害为主要临床表现的急症。由此推断，这和这两个药阻断了FLT3通道是否有关系？
孤儿药、快速通道和加速申请路径
四个药都获得了孤儿药资格和快速审评通道及优先审评。Momelotinib和Pacritinib获得了加速审评。其中Ruxolitinib还有孤儿药带来的七年市场独占期。总结表格如下：
Fedratinib：最牛小公司Impact Biomedicines
Fedratinib先由小公司Targen公司申请First in human IND，并获得孤儿药申请。随后Targen由Sanofi兼并，fedratinib也转由Sanofi开发。2013年由于韦尼克脑病以及心脏毒性，FDA叫停了Sanof开发的所有临床项目，fedratinib开发也止步了。2016年小公司Impact Biomedicines买入fedratininb。2018年Celgene公司兼并了Impact，提出了fedratinib的上市申请，并于次年成功获批。
Impact公司做了什么
2017年，Impact和FDA开了一个type A meeting，具体会议内容未来纰漏。从其他的FDA公开的审评文件来看，会议内容主要是围绕clinical hold风险来开的。FDA让impact看看怎么进行风险管理。
关于韦尼克脑病（Wernicke’s Encephalopathy）
在临床试验608名受试者中，有8位出现了韦尼克脑病。但FDA认为，有8例潜在的韦尼克病，一例肝脑病，7例确诊了韦尼克脑病。最后和FDA达成的风险管理计划是，申请人起草准备Medication Guide，label中增加warning box以及label相关章节对不良反应做了充分的表述。
关于充血性心衰（Congestive Heart Failure）
这个在FDA公开的审评文件中，并没有进行讨论。
Fedratinib上市申请的支持有效性和安全性的研究，几乎都是Sanofi做的。这个Impact厉害了，只是把已有的数据再次整合，再次分析就把Fedratinib推上市了，由于这个产品，Impact被Colgene兼并。
MMB的故事，参见之前写过的文章MMB: 三个III期临床试验，两个成功，一个失败，是否可以上市？；
Sierra公司研究了Gilead做的两个确证性三期临床试验，上了第三个临床试验MOMENTUM。MOMENTUM的绝妙之处是，对照药没有选Ruxolitinib经治或是naive或是治疗MF的BAT(Best Available Therapy），而是选了临床上治疗MF贫血的药物达那唑（Danazol）作为对照组。这个对照组选择后，也明确了，MMB的适应症即为贫血的MF患者。
Pacritinib - 上市之路，一波三折
