引
言
对于早中期的食管癌患者，手术是首选的治疗方式；但目前的数据显示，即使是接受根治性手术切除的患者，术后的局部区域复发率仍然很高，如何改善这部分患者的预后是临床实践面临的重大挑战。在2024年美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会上，一项在根治术后局部区域复发食管鳞癌患者中开展的前瞻性II期试验首次披露了研究数据[1]，放疗联合安罗替尼“去化疗”治疗的ORR高达90%，中位PFS为12.3个月，中位OS为28.0个月，疗效优异，且相较既往治疗方案毒性显著降低，研究结果为根治术后局部区域复发食管鳞癌患者的治疗带来了曙光。
借此机会，【ONCO前沿】特邀该项II期临床研究的主要研究者之一——河南省肿瘤医院范诚诚教授，围绕该研究的设计思路及本次ASTRO大会披露的研究数据进行分享，并就当前根治术后局部区域复发食管鳞癌的治疗现状、放疗联合安罗替尼“去化疗”方案的应用前景展开解读。
专家简介
范诚诚 教授
河南省肿瘤医院放疗科副主任（二病区主任）
北京协和医学院肿瘤学博士
河南省医学会放射肿瘤治疗学分会青委会副主委
河南省抗癌协会食管癌分会青委会副主委兼放疗学组组长
河南省抗癌协会肿瘤分子医学专委会青年常委
中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫委员会河南分会常委及质控工作委员会青年委员
北京医学会放射肿瘤治疗学分会泛京津冀术中放疗协作组委员
中国北方肿瘤放射治疗协作组委员
中国医师协会放疗分会粒子治疗学组委员
中华医促会放射肿瘤学分会委员
第三届河南省卫生健康系统“十大杰出青年”
荣获2020年、2021年河南省肿瘤医院“十佳医师”、“十佳菁英医师”荣誉称号
第一作者发表SCIE收录文章4篇，中华杂志文章10篇；参与编写书籍2部
参加国际、国内会议多次，大会发言及壁报展示多次
问题一：
Q1
食管癌是一种高度侵袭性肿瘤，手术是早中期食管癌最主要的治疗手段。但遗憾的是，研究显示一半以上的患者术后会出现复发，其中根治术后局部区域复发是较为常见的失败模式，请您谈谈目前针对这部分患者的治疗现状如何？
2022年，全球食管癌新发病例51.1万，死亡病例44.5万，分别居全部恶性肿瘤的第11位和第7位[2]。我国是食管癌高发地区之一，全球每年新发的食管癌病例，约一半以上集中在中国[3]。在我国，食管癌的组织学类型以鳞状细胞癌为主。对于早期发现的食管癌，手术是首选的治疗方式；然而数据显示，27.1%-52.6%的患者术后可能出现复发[4]。针对接受根治性手术的患者，局部区域复发是主要的复发模式。
目前，针对不可再次手术切除的局部区域复发患者，CSCO指南[5]推荐同步放化疗（CCRT）；而对于不耐受CCRT的患者，推荐序贯放化疗或单纯放疗。但当前治疗策略带来的疗效远不能满足临床需求，患者生存现状不容乐观，生存期普遍较短。探索相对安全、更为有效的治疗策略是临床实践的关注重点，目前的研究显示，结合局部和系统治疗的个体化综合治疗方案，或能进一步提升预后。
问题二：
Q2
在今年的ASTRO年会上，您参与的一项探索放疗联合安罗替尼治疗根治术后局部区域复发食管鳞癌患者疗效和安全性的II期研究，首次披露了研究数据，请您详细介绍一下该研究的设计思路。
安罗替尼为一款我国自主研发的新型小分子、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），近年来，安罗替尼在食管癌领域开展了多项临床研究，并显示出良好的抗肿瘤活性。研究人员通过建立食管鳞癌人源性肿瘤异种移植（PDX）模型，证实了安罗替尼联合放疗在肿瘤微环境中具有显著的肿瘤细胞凋亡和抗血管生成作用，可显著抑制肿瘤细胞的增殖活性，并通过释放更多类型的细胞因子，诱导更强烈的抗肿瘤应答，充分发挥放疗联合抗血管生成治疗的协同增效作用[6]。
在这项探索放疗联合安罗替尼治疗根治术后局部区域复发食管鳞癌患者疗效和安全性的前瞻性II期研究[1]中，纳入18-70岁、ECOG评分0-1分、既往接受食管癌根治术（R0切除）后局部区域复发的食管鳞癌患者。入组患者具有可测量病灶，病灶数目≤3个，未接受过抗血管生成靶向治疗，复发部位未接受过放疗，无严重内科疾病或主要器官功能障碍。局部区域复发定义为环甲膜至腹腔干水平范围内的吻合口、淋巴结、瘤床等部位复发。符合入组标准的患者接受放疗（50.4-59.4 Gy）联合安罗替尼（12mg，d1-14，q21d），安罗替尼与放疗同时进行2个周期，然后再接受2个周期安罗替尼。主要终点为客观缓解率（ORR）和毒性，次要终点为局部无失败生存期（LFFS）、无远处转移生存期（DMFS）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究设计
问题三：
Q3
作为我国自主研发抗血管生成类靶向药物的代表，安罗替尼在食管癌领域广泛布局。在这项II期研究中，放疗联合安罗替尼“去化疗”方案在根治术后局部区域复发食管鳞癌患者中展示出良好的疗效及安全性特征，请您为我们深度解读一下研究结果。
2024 ASTRO年会上，本项研究首次披露了研究数据。2019年10月至2022年7月期间，共纳入40例患者，其中10例患者接受59.4 Gy照射剂量，30例患者接受50.4-56 Gy减量照射剂量。中位随访时间为22.2个月（9.3-34.6个月），研究结果显示[1]：
ORR为90%[20%完全缓解（CR），70%部分缓解（PR）]。中位LFFS、DMFS、PFS和OS分别为19.8个月（95%CI：9.693-29.907）、26.4个月（95%CI：21.054-31.746）、12.3个月（95%CI：4.928-19.672）和28.0个月（95%CI：20.966-35.034），1年OS率为79.7%；
CR vs. Non-CR患者生存数据
接受59.4 Gy照射剂量的患者的LFFS（HR=0.253，95%CI：0.104-0.620，P=0.003）和OS（HR=0.319，95%CI：0.104-0.973，P=0.045）明显长于接受50.4-56 Gy减量照射剂量的患者；
接受59.4 Gy vs. 50.4-56 Gy照射剂量患者生存数据
安全性方面，没有发生4级治疗相关不良事件（TRAEs），仅2例患者（5%）报告了3级高血压。
安全性数据
研究结果表明，对于根治术后局部区域复发的食管鳞癌，与既往发表的放化疗相关研究数据相比，放疗联合安罗替尼取得了良好疗效，并且降低了治疗相关毒性反应。
问题四：
Q4
基于当前研究数据，放疗联合安罗替尼“去化疗”方案有望成为根治术后局部区域复发食管鳞癌患者的治疗新选择，对于该组合疗法的应用前景您有何期待？
根治术后局部区域复发的食管癌患者一直是临床十分关注的群体，长期以来，针对这部分人群的治疗给临床实践带来了巨大挑战。目前的标准治疗模式为CCRT，针对不可耐受CCRT的患者进行序贯放化疗/单纯放疗，但疗效并不理想，亟待寻求兼具疗效及安全性的治疗方案以满足这部分人群的治疗需求。
基于安罗替尼在食管癌领域取得的多项研究进展，以及放疗联合安罗替尼“去化疗”方案的机制优势，该组合策略在这部分患者中进行了探索，并取得了令人鼓舞的疗效。在这项前瞻性II期研究[1]中，放疗联合安罗替尼治疗的ORR高达90%，中位LFFS、DMFS、PFS和OS分别为19.8个月、26.4个月、12.3个月和28.0个月，1年OS率为79.7%，优于既往发表的放化疗相关研究数据；此外，本项研究中放疗联合安罗替尼“去化疗”方案展现出良好的安全性特征，没有发生4级TRAEs，仅2例患者（5%）出现3级高血压，与既往报道的数据相比毒性更低。研究结果进一步验证了放疗联合安罗替尼的协同增效作用，达到了疗效与安全性“兼优”[6]。
在对更优方案的探索之路上，放疗联合安罗替尼“去化疗”方案为根治术后局部区域复发食管鳞癌患者的治疗带来了曙光。近年来，随着抗血管生成治疗相关研究在食管癌领域的不断深入，患者的“长生存”获益开始备受关注。2024 ASTRO年会本项研究首次披露的研究数据中，中位随访22.2个月的中位OS为28.0个月，超过既往发表的OS数据。期待在后续释出的研究结果中，放疗联合安罗替尼“去化疗”方案带来的ORR获益能够转化为更长的OS获益。同时，也期待该联合策略能尽早应用于临床，为更多患者带来福音。
参考文献：
[1] Hong Ge, Cheng Cheng Fan, et al. ASTRO 2024 poster 62658.
[2] Freddie Bray, et al. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.
[3] 高树庚, 等. 中华肿瘤杂志，2020, 42（3）：228-233.
[4] Yaowen Zhang, et al. Transl Oncol. 2021 Jun;14(6):101066.
[5] 2024版《CSCO食管癌诊疗指南》.
[6] Shi J, et al. Front Oncol. 2020 Jul 10;10:995.
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