adavosertib – WEE1抑制剂adavosertib在实体瘤（队列A）和具有致病性SETD2突变的透明细胞肾细胞癌（ccRCC，队列B）患者的II期试验（NCT03284385）结果已发布。阿斯利康在2013年从默克公司收购的adavosertib，每天口服300毫克，每21天周期的第1-5天和第8-12天。在18名入组患者中，中位治疗持续时间为1.28个月。未观察到客观反应，导致在第一阶段后停止招募。22%的患者出现轻微肿瘤缩小，56%的患者病情稳定（SD），包括三名SD超过4个月的患者。常见不良事件包括恶心、贫血、腹泻和中性粒细胞减少症，50%的患者经历了3级或更高级别的事件。这些安全问题与之前发布的II期试验（NCT04590248）在复发或持续子宫浆液性癌患者中的发现一致，表明adavosertib在临床上有效但耐受性不佳。值得注意的是，尽管阿斯利康在2022年中期停止了adavosertib的开发，但FDA刚刚对结构相关的WEE1抑制剂azenosertib（ZN-c3）进行了部分临床暂停，原因是两名患者死亡。 vocacapsaicin – 一种首创的、水溶性的前药，迅速转化为TRPV1激动剂辣椒素，由Concentric Analgesics开发用于术后疼痛。在三盲、随机、安慰剂对照的II期试验（NCT03599089）中，术中给予vocacapsaicin在拇外翻术后的前96小时内减少了疼痛并减少了阿片类药物的使用，与安慰剂相比，没有局部或系统毒性。vocacapsaicin还在全膝关节置换术、腹部整形术和腹股沟疝修补术后的患者中显示出临床疗效，并预计将进入III期试验用于术后疼痛。 zurletrectinib (ICP-723) – 来自InnoCare Pharma的强效、口服生物可利用、脑渗透的下一代TRK抑制剂，对NTRK融合阳性肿瘤具有颅内活性，并对第一代药物有靶向抗性。zurletrectinib目前正在进行开放标签的I/II期试验（NCT04685226），用于评估晚期实体瘤患者。 senaparib (IMP4297) – Impact Therapeutics的口服PARP1/2（多聚（ADP-核糖）聚合酶1/2）抑制剂，在携带BRCA1/2突变的CDX和PDX模型的肿瘤中显示出疗效。组合研究表明，senaparib与替莫唑胺联合在体外和体内表现出协同细胞毒性。针对晚期卵巢癌患者的III期临床研究达到了其主要终点，中国国家药品监督管理局已接受新药申请进行审查。 PF-06648671 – 辉瑞公司发现并开发的口服、脑渗透的GSM（γ-分泌酶调节剂），用于阿尔茨海默病。结构上值得注意的是2,5-顺式-四氢呋喃连接，赋予了化合物构象刚性并将其锁定在其生物活性构象中。PF-06648671具有出色的细胞效力、物理化学性质、有利的临床前PK特性和良好的啮齿动物脑渗透，导致强大的PD。2018年1月，辉瑞宣布停止在神经学领域的研究和开发，包括PF-06648671。 图片来源：J. Med. Chem. fosigotifator (ABBV-CLS-7262) – Calico Life Science和AbbVie开发的口服生物可利用的eIF2B激活剂前药，作为潜在治疗消失白质病（VWM）的药物，这是一种超罕见的进行性白质脑病。fosigotifator被纳入FDA的START试点计划，目前正在进行开放标签I/II期试验（NCT05757141），用于成人和儿童的VWM疾病，以及在肌萎缩侧索硬化症患者中进行随机、双盲I期试验（NCT04948645）。 tulmimetostat (CPI-0209) – Constellation Pharmaceuticals（MorphoSys AG，诺华）开发的口服生物可利用的下一代双重EZH1/2抑制剂，在多种ARID1A突变的膀胱、卵巢和子宫内膜肿瘤模型中显示出疗效，并在化疗耐药模型中增强了顺铂反应。中期I期（NCT05942300）临床数据显示，tulmimetostat具有持久的暴露、强大的靶点参与度，以及作为单药或与卡铂联合治疗实体瘤的潜在临床益处。 BMF-219 – Biomea Fusion开发的强效、口服生物可利用、选择性共价抑制剂，针对menin（一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶），用于1型（NCT06152042）和2型（NCT05731544）糖尿病，目前已被完全暂停临床试验。FDA引用了肝酶升高，表明可能的药物诱导性肝毒性，作为临床暂停的原因。BMF-219也正在开发用于治疗多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和KRAS驱动的非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌。 sabizabulin (VERU-111) – Veru正在开发的强效、口服生物可利用且耐受性良好的微管抑制剂。在机制上，sabizabulin破坏微管形成，诱导有丝分裂灾难，导致浓度依赖性凋亡。值得注意的是，它在体内抑制了卵巢肿瘤的生长并完全抑制了器官转移，并且与卵巢癌的当前一线治疗药物紫杉醇具有相当的疗效。sabizabulin已进入ER+HER2-转移性乳腺癌的II期试验（NCT05079360），转移性去势抵抗性前列腺癌的III期试验（NCT04844749），以及COVID-19治疗的III期试验（NCT04842747）。 XRD-0394 – XRad Therapeutics开发的强效、选择性和口服生物可利用的两种DNA损伤反应激酶的双重抑制剂，ATM（共济失调毛细血管扩张突变）激酶和DNA-PK（脱氧核糖核酸依赖蛋白激酶），在体外和体内显著增强了治疗性电离辐射下的肿瘤细胞杀伤。XRD-0394在体外增强了拓扑异构酶I抑制剂的有效性，并在缺乏BRCA1/2的细胞中显示出单药活性和与PARP抑制剂的协同作用。XRD-0394与放疗结合的I期试验（NCT05002140）已在晚期癌症患者中完成。
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