离子交换树脂高效去除TBAF，后处理简单！我顶！

文摘 2024-07-08 08:51 四川

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背景介绍

基于硅的保护基团在合成复杂有机分子的路线中非常普遍。它们能在温和的条件下引入，并且对严酷的反应条件具有稳定性，这使得它们成为有机合成中广泛使用的工具。小的硅基保护基团，如三甲基硅基，可以在碱性或酸性条件下被移除，但较大的硅基保护基团通常在氟化物介导的条件下被移除。四丁基氟化铵（TBAF）是移除硅基保护基团的特别有用的试剂之一。这种试剂在有机溶剂中的溶解性以及其化学选择性，促进了它在移除硅基保护基团中的频繁使用。在简单系统中，产品相对非极性，TBAF可以通过水相处理轻易被移除。然而，对于更极性的产品，水相处理可能导致物料流失到水相或难以分离。

2007年，Kishi及其同事报告了一种吸引性的替代方法，用于移除残留的TBAF。在这项研究中，无需水相提取即可实现这些副产品的移除，并应用于Halichondrin B的全合成中。特别是，发现添加50WX8离子交换树脂与温和的碱（如碳酸钙）相结合，在螯合反应混合物中的阳离子副产品（如四丁基铵）方面是有效的。这种方法的提议机制在图7中描绘。首先，四丁基铵阳离子与离子交换树脂上的质子发生交换。这个平衡过程随后被碳酸钙推动，碳酸钙与HF反应生成氟化钙、水和二氧化碳。添加离子交换树脂和碳酸钙后，可以过滤反应混合物以提供所需的产品。这种方便有效的程序移除了不需要的与TBAF相关的副产品，并避免了水相提取的需要。

图7. 通过DOWEX 50WX8树脂移除TBAF的机制图片来源：Org. Synth.

Kishi小组探索了这种方法在几种醇产品的合成中的效用（图8）。例如3这样的碳水化合物，可以从它们各自的叔丁基硅基（TBS）保护前体中分离出来。此外，使用这种方法也可以从相应的硅醇中分离出二醇，如4和5。

图片来源：Org. Synth.

这种策略也被应用于复杂、高度极性天然产物的全合成中（图9）。例如，五醇6以接近定量的产率被获得，并在Kishi对Halichondrin B的全合成中作为一个关键的后期中间体。天然产物Alloviroidin（7）在全合成的最后一步移除五个TBS基团后也被分离出来，而三醇中间体8在使用这种方法在合成Etnangien的过程中被获得。最后，四醇9被分离出来并进一步衍生化，用于合成Zincophorin甲酯。我们的小组也发现这种方法对于在全合成活动中移除极性中间体中的TBAF相关副产品很有用。总的来说，离子交换树脂策略用于移除与TBAF相关的副产品已被证明是一个方便有效的解决方案，用于解决在脱硅醇化醇和纯化结果极性产品时遇到的挑战。

图片来源：Org. Synth.

本期小编就给大家介绍一下这种除去TBAF的具体实验原理和实验操作。在这个后处理过程中，不需要水相处理，并且粗品的1H NMR分析显示TBAF被完全移除。实际上，离子交换树脂处理后唯一残留的杂质是来自硅基保护基团的。在某些情况下，这样的副产品可以通过在真空下蒸发简单地被移除。然而，在这个规模上，我们观察到需要通过柱色谱然后真空蒸发来移除所有的硅基副产品。包括去硅和DOWEX树脂处理在内的总反应时间不到2小时，并且观察到所需产物的产率接近定量。这个简单的方法为在TBAF去除硅基保护基团后，纯化高度极性分子提供了一个有吸引力的解决方案。

实验操作：

图片来源：Org. Synth.

后处理（TBAF的用量是19 mmol）：一次性加入碳酸钙（5.3当量），然后分两次使用漏斗加入Dowex 50WX8，200-400目（可直接购买，便宜）离子交换树脂（24克）。再向反应混合物中加入甲醇（60毫升）（图1B），然后更换橡皮隔膜，包括氮气进口，并将悬浮液在23°C下搅拌1小时（900转/分钟）。得到的混合物随后通过一个湿润的Celite垫（28克，用甲醇（100毫升）润湿）过滤（砂芯漏斗搭配硅藻土一样的效果！），使用甲醇（300毫升）作为淋洗剂，最后浓缩，柱层析即可。

图片来源：Org. Synth.

参考文献：Org. Synth. 2022, 99, 53-67

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