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HFIP再次出战!简单芳环的高选择性Friedel–Crafts烷基化
文摘
2024-06-25 09:00
四川
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背景介绍
鉴于单取代芳烃在复杂天然产物和简单有机分子中的普遍性,直接C−H官能团化这些化合物以构建高附加值的结构基元已经吸引了相当大的关注。
亲电芳香取代(SEAr)
代表了芳烃C−H官能团化中最有效的方法之一。尽管在学术和工业环境中广泛使用,但是位点选择性控制仍然是这个永恒主题中的长期合成挑战,特别是对于单取代简单芳烃底物。通常,SEAr的位点选择性取决于
Wheland中间体
形成时的位点选择性(SEAr中的瞬态中间体),并遵循Holleman规则,因为Wheland中间体的去质子化是一个热力学上有利且快速的步骤。然而,Wheland中间体是高能量和短寿命的物种,这使得在它们形成期间精确区分芳烃上多个位点上的微小反应性差异变得困难(图1a)。在大多数情况下,对于单取代芳烃,SEAr的位点选择性由芳烃或亲电体上现有取代基团的立体和电子因素决定,
并且主要在电子富集的芳烃(如二甲氨基苯)或体积大的亲电体(如叔烷基化试剂)上观察到高选择性。
本期小编就给大家介绍一种通用且高度选择性的简单芳烃的亲电芳香烷基化,其中各种商业芳烃,包括单取代、双取代和三取代芳烃,以及大量的活化/未活化烷基化试剂都是兼容的(下图)。
该方法为以前由于难以纯化具有相似极性的区域异构体而无法获得或需要复杂的合成努力的一系列明确定义的二取代或多取代芳烃提供了有效的合成途径。
反应条件探索
为了验证作者的假设,首先,考察了苯甲醚与一系列在取代过程中能原位生成阴离子的α取代苯乙烷的反应(下表)。几种可能提供氧阴离子的α取代苯乙烷,包括
1-(4-甲基苯基)乙醇(条目1)、α-甲基苄基乙酸酯(条目2)和α-甲基苄基三氟甲磺酸盐(条目3)
,能够顺利与苯甲醚反应,以较高的产率和适中的位点选择性得到目标产物。与氧阴离子相比,
叠氮阴离子(条目4)和卤素阴离子(条目5-8)
更有利于提高SEAr的位点选择性。值得注意的是,随着卤素阴离子对外部电子的束缚减弱,它们在提高位点选择性方面变得更为正向。
有趣的是,即使在没有Cu(OTf)2的情况下,反应也能顺利进行,但区域选择性略有下降(条目9)。
为了验证HFIP在反应中的作用,筛选了不同的溶剂,包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2,2,2-三氟乙醇(TFE)和六氟苯。当溶剂是二氯甲烷(条目10)、TFE(条目12)或六氟苯(条目14)时,反应需要加入催化剂才能进行,并得到适中的位点选择性。然而,当使用DMF(条目11)或THF(条目12)作为溶剂时,反应无法进行。
这些结果表明,铜催化剂和HFIP溶剂的组合在提高反应位点选择性方面发挥了决定性作用。
底物范
围
接下来,在最优条件下,考察了该方法的底物适用范围。发现基于碳的单取代芳烃是兼容的:
烷基(1−4)、环烷基(5)、苄基(6)、功能化烷基(7和8)和芳基-苯(9−13)
可以转化为相应的1,4-二取代芳烃,产率高,区域选择性优异(下图a)。值得注意的是,当反应在10毫摩尔规模上进行时,1的产率并未受到影响。此外,具有不同原子取代基的单取代芳烃(下图b),包括
氧(14−20)、氮(21)、硫(22)、硒(23)和卤素(24−26)
,表现出良好的反应性和优异的区域选择性,为合成复杂分子提供了进一步的官能化手柄
。值得注意的是,对于
那些芳烃底物具有较低的亲核性(7, 8, 12, 13, 24−26)
,用1-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷代替1-(1-溴乙基)-4-氟苯,可能
会由于从1-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷生成的碳正离子更强的亲电性,导致更高的反应效率。为了探索我们方法的全部合成范围,我们在已建立的条件下对多形态取代芳烃进行了研究(下图c)。
1,2-(27−29)、1,3-(30和31)、1,4-二取代芳烃(32−35)以及苯烷基环(36−38)
在该反应中都被发现具有很好的耐受性,得到相应的三取代芳烃,具有专一的区域选择性。此外,
三取代芳烃(39−41)
也表现出良好的反应性和专一的区域选择性。令人高兴的是,具
有挑战性的融合芳烃被证明是合适的反应伙伴(下图d),允许从商品化学品如
萘及其衍生物(42−46)
快速构建复杂的分子骨架。
药物合成中的实用性
为了展示这种位点选择性亲电芳香烷基化在药物合成中的实用性,作者尝试将卤代烃作为底物(图3a)。一级卤化物提供了中等产率和区域选择性的相应产物(47和48)。二级卤化物在产率上同样有效,但不同的卤化物对反应的区域选择性有显著影响(49−60)。
氟化物(55)和氯化物(49, 52, 和 56)将以较差至中等的区域选择性得到期望的产物,而当溴化物(50, 53, 和 57)和碘化物(51 和 54)用作起始材料时,反应表现出明显更好的区域选择性。
值得注意的是,具有强电子吸引基团的二级卤化物也能得到相应的产物,但区域选择性较差(58−60)。这可能归因于具有强电子吸引基团的卤化物更难以失去卤素原子并转化为烷基碳正离子,导致Wheland中间体的去质子化不是速率决定步骤。
三级卤化物也与反应兼容,卤素类型对产率或区域选择性没有影响(61−75)。
有趣的是,二卤化物(76)也可以作为合适的底物,以高产率和优异的区域选择性得到相应的1,4-二取代芳烃,而不是预期的环化产物。
药物后期修饰中的实用性
该方法可以将药物和天然产物底物置于标准反应条件下(图3b)。来自抗雌激素的衍生物,如
雌酮、孕酮和雌二醇庚酸酯
,在标准条件下反应,以高产率和专一的区域选择性得到了期望的产物
77−79
。来
自萘普生(抗炎药)的衍生物
也参与了这种转化,并以81%的产率给出了单一异构体产品
80
。一种常用的
食品添加剂,苯氧基异丁酸酯
,在标准条件下表现
良好,形成了单一异构体的期望产品81,产率为97%。有趣的是,
四氢拉扎醇溴化物
与苯甲醚的SEAr由于碳正离子中间体的1,5-H转移竞争,给出了3(82)和7-芳基化(83)产品的混合物,
这也表明烷基化反应是通过SN1途径进行的
。最后,为了说明这种方法在药物合成中的实用性,作者尝试根据该方法合成了
纳芬诺平(一种商业上可获得的降脂药)
(图3c)。1-氯-1,2,3,4-四氢萘和苯甲醚在已建立的区域选择性亲电芳香烷基化的标准反应条件下进行反应,得到了84,产率为62%。然后84经过去甲基化、亲核取代和酸解反应序列,以91%的产率给出了纳芬诺平86。这种新的合成方法为获取纳芬诺平提供了一种更经济、更实用的替代路线。
反应机理
为了深入了解已建立的亲电芳香烷基化反应途径以及卤素阴离子类型对位点选择性的影响,进行了一系列的机理研究。首先,进行了一系列核磁实验,以分析卤代烃和HFIP之间的弱相互作用(图S1和S2)。结果表明,在所有不同卤代烃和HFIP的混合物中,HFIP的O−H键有轻微的移动,
表明HFIP可以与所有卤素原子形成氢键。
然后,在标准条件下进行了(+)-[(R)-1-溴乙基]苯和苯甲醚的反应(详细信息见支持信息)。完全失去立体保持性(产品对映体过量为1.7%)以及上述碳正离子中间体的1,5-H转移(见图3b)
证明了亲电芳香烷基化是通过SN1型途径进行的
。最后,作为确定亲电芳香烷基化速率决定步骤的机理探针,进行了直接竞争动力学同位素效应(KIE)研究(详细信息见支持信息)。在过量甲苯和氘代甲苯的竞争实验中,KIE值在标准反应条件下确定为1.68。由于正常二级KIE的最大理论值约为1.4,典型值范围为1.1到1.2,此处观察到的KIE更接近(小的)一级KIE的范围。因此,可以得出结论,
C−H断裂步骤是这种位点选择性亲电芳香烷基化的速率决定步骤
。密度泛函理论(DFT)计算(图4的上半部分)对HFIP介导的(1-溴乙基)苯与苯甲醚的区域选择性反应进行了计算,以在原子层面上理解机制(详细信息见图S3和S4)。(1-溴乙基)苯在HFIP分子的作用下解离出Br−阴离子,形成烷基碳正离子中间体26S,其中烷基碳正离子由Br−与HFIP分子形成的弱配位阴离子稳定。随后,通过OMe的对位碳的亲核攻击发生,生成芳基正离子48S,然后去质子化给出烷基化产品。去质子化的能量障碍为9.7 kcal/mol,高于碳正离子形成(4.7 kcal/mol)和亲核攻击(3.9 kcal/mol)的能量障碍,表明这两个步骤快速发生,去质子化的最后一步是速率决定步骤。考虑到在该反应中加入Cu(OTf)2催化剂可以提高反应的区域选择性(见表S1,条目7和9),相应的机制被计算以理解铜催化剂的作用(图4的下半部分)。对于由Cu(OTf)2催化的反应,得到了相似的反应机制,包括碳正离子的形成、亲核攻击和去质子化步骤(图S5)。值得注意的是,Cu(OTf)2介导的Br-阴离子解离的能量障碍仅为1.5 kcal/mol,比HFIP介导的烷基碳正离子形成低3.2 kcal/mol,
表明当存在铜催化剂时,碳正离子的形成更容易。
碳正离子和去质子化步骤之间的能量障碍差异越大,对Wheland中间体的控制性去质子化就越有利,这也可能是使用铜催化剂可以提高反应区域选择性的原因。
总之,该方法是一种通用且高度区域选择性的单取代简单芳烃的亲电芳香烷基化策略,为从简单的商业芳烃到以前无法获得或需要复杂合成努力的明确定义的二取代芳香族化合物的转化提供了一个高效且实用的平台。
该方法具有几个优点,包括卓越的区域选择性、非常广泛的简单芳烃和烷基化试剂的范围,以及对复杂药物的后期功能化的适用性。
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