明星家族B7的11个成员
文摘
科学
2023-09-30 12:00
上海
B7家族对于维持免疫效力和抑制自身免疫的平衡至关重要。目前B7家族包括11个成员，大多是明星分子，例如B7-1（CD80），B7-2（CD86），B7-H1（PD-L1，CD274），B7-DC（PDCD1LG2，PD-L2，CD273），B7-H2（B7RP1，ICOS-L，CD275），B7-H3（CD276），B7-H4（B7x，B7S1，Vtcn1），B7-H5（VISTA，Gi24，DD1α，Dies1 SISP1），B7-H6（NCR3LG1），B7-H7（HHLA2）和Ig样结构域含受体2（ILDR2）。![]()
Experimental Biology and Medicine 2019; 244: 1577–1583B7-1 （CD80） 和 B7-2 （CD86）B7-1（CD80）和B7-2（CD86）可以与CD28和CTLA-4结合，并充当其配体。B7-1 和 B7-2 均由一个 Ig可变结构域（IgV）和一个 Ig 恒定结构域（IgC）组成。尽管B7-1/2结构相似，但不同于B7-1，B7-2以单体形式存在于细胞表面。B7-1和B7-2在树突状细胞、B/T细胞及其他APC表面表达。在刺激条件下，B7-2在APC表达上调。B7-1和B7-2与CD28和CTLA-4的结合模式不同，具体间下图：
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Bhatia, S.; Edidin, M.; Almo, S.C.; Nathenson, S.G. Different cell surface oligomeric states of B7-1 and B7-2: Implications for
signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 15569–15574CTLA-4/CD28与CD80或CD86配体的结合，发生在APCs和T细胞之间的免疫突触处。研究表明，CD28与B7-2强结合，而CTLA-4与B7-1和B7-2均有高的亲和力。B7-1和B7-2配体与CD28的相互作用向免疫反应传递激活信号，并诱导T淋巴细胞存活。CTLA-4与这些配体的相互作用，为T淋巴细胞的活化提供了抑制信号。ICOSL不仅与诱导性共刺激物（ICOS）结合，还与CD28结合。CD28和TCR提供的激活信号，诱导ICOS表达，并传递共刺激信号。尽管ICOS表达在活化的T淋巴细胞上得到增强，但它会被未刺激的初始T细胞所削弱。ICOSL主要由APCs细胞表达，如内皮细胞、巨噬细胞、非造血细胞、B细胞、单核细胞和树突状细胞。此外，ICOSL在某些类型的实体瘤（如胶质瘤、结直肠癌和GC）中有低水平表达。ICOS和CD28受体具有不同的作用。B7家族的这些成员通过竞争性的抗炎和促炎作用调节免疫系统的反应。由于ICOSL及其相关受体相互作用，激活转录因子Bcl6，诱导初始CD4+T细胞分化滤泡辅助性T细胞。B7-H1 （PD-L1） 和B7-DC （PD-L2）PD-L1（也称为B7-H1或CD274）和PD-L2（也称为B7-DC或CD273）是PD-1（CD279）的两个配体。PD-L2和PD-L1与其PD-1受体结合的亲和力为3：1。PD-1编码基因是PDCD1，有5个外显子，PD-L1编码基因是CD274，有7个外显子，PD-L1和PD-L2之间的氨基酸序列同源性约为40%。可溶性PD-L1（sPD-L1）是PD-L1的另一种形式，主要存在于健康人的血清中。PD-L1和PD-L2都由一个IgV和一个IgC结构域组成。PD-1的磷酸化发生在免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸的开关基序（ITSM）。PD-L1/PD-L2与PD-1的相互作用提高了T细胞的耐受性，诱导对T细胞活化/增殖的抑制作用，增加了T辅助细胞向Foxp3+Treg细胞的转化，并阻止了T细胞对肿瘤细胞的裂解作用。PD-1/PD-L1研究和转化获得空前成功，不再赘述。
B7-H3（也称为CD276和B7RP-2）具有十个外显子，与其他B7家族成员共享约20-27%的相同氨基酸序列。由于外显子的重复，人B7-H3细胞外结构域由两对相似的IgV和IgC结构域（VCVC）组成。但在小鼠中，它由一个IgC和一个IgV结构域组成。（注意这个差异对实验结果的影响）。B7-H3 mRNA的表达非常广泛，可以在许多细胞类型和组织中表达，但蛋白表达不仅不常见且水平低，而且明显局限于NK细胞、B细胞、T细胞、单核细胞和活化的DC等细胞类型。B7-H3可在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等多种癌症中显著表达。在抗CD3抗体存在下，B7-H3对CD4和CD8 T细胞增殖具有共刺激作用。B7-H3还可在TCR信号传导存在的情况下增强细胞免疫应答和IFN-γ的生成。与B7-H3的共刺激作用相比，B7-H3主要对人和小鼠的T淋巴细胞具有负调节作用。B7-H3抑制辅助性T细胞和细胞毒性T细胞的增殖，并减少IL-2和IFNγ的产生，B7-H3表达通过抑制或调节转录因子（如NFAT、AP-1和NF-κβ）来抑制T细胞活性。如下图，B7-H3通过多条信号通路，促进肿瘤进展，转移，病人预后差。
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New frontiers in immune checkpoint B7-H3
(CD276) research and drug development. Molecular Cancer (2023) 22:43
B7-H4，也称为B7x和B7S1，属于B7家族的免疫检查点。B7-H4相关的编码基因是VTCN1，分别编码人类和小鼠的282和283个氨基酸。在结构上，B7-H4由细胞内结构域、疏水跨膜结构域和细胞外结构域组成。B7-H4由一个IgV和一个IgC结构域组成。B7-H4 mRNA可在人肾细胞癌、GC和卵巢癌中表达。B7-H4也在外周血（PB）和肿瘤微环境（TME）中发现，B7-H4在正常组织中表达率低。B7-H4在人类树突状细胞、单核细胞和B/T细胞表面不表达。B7-H4表达的改变取决于细胞因子。例如，IL-10和IL-6增加B7-H4的表达;然而，IL-4和DC分化细胞因子会降低其表达。B7-H4可以上调并抑制T细胞增殖。B7-H4抗肿瘤免疫结果结果不一致，少数研究认为B7-H4是抗肿瘤免疫应答所必需的，可抑制肿瘤的发展，但大多数研究证明B7-H4在T细胞抗肿瘤免疫应答中具有负调节作用。VISTA（也称为B7-H5，PD-1H，DD1α，Dies1，SISP1和Gi24）是I型免疫球蛋白膜蛋白，包括细胞质尾（96个氨基酸残基），跨膜结构域（TMD）（21个氨基酸残基）和细胞外结构域（162个氨基酸残基）。其配体包括：PSGL-1, VSIG-3, FOXD3 , Galectin-9等。VISTA有很高的保守性，人类与小鼠之间76%的同源性。VISTA的在大量白细胞和造血组织表达。VISTA在髓系细胞中过表达，CD4+和CD8+ T淋巴细胞表达较少，B细胞不表达，但是浆细胞有表达的报道。![]()
VISTA在结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝细胞癌、急性髓系白血病和转移性黑色素瘤等表达。VISTA在APCs上充当共抑制配体，而在CD4 + T淋巴细胞上表达时，它充当共抑制受体。由于APCs上的VISTA表达，IFN-γ和IL-2的增殖和产生受到抑制。CD4+T淋巴细胞上VISTA的表达导致T细胞的抑制。B7-H6，也称为NCR3LG1，属于B7家族的免疫检查点，具有内源性/共刺激配体的功能。B7-H6的相应受体是NKp30（一种NK细胞活化受体）。B7-H6与位于NK细胞上的NKp30结合，通过产生干扰素-γ诱导NK细胞识别肿瘤的功能。因此，B7-H6可作为警报系统来提醒先天免疫应答。此外，B7-H6 mRNA和蛋白质表达可见于不同种类的肿瘤细胞系，B / T细胞淋巴瘤和白血病，但在健康外周血单核细胞（PBMC）或正常人体组织中不存在。在几种类型的癌症中检测到高水平的B7-H6表达，包括乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、卵巢癌、肾细胞癌、肝细胞癌、宫颈癌、脑癌等。HHLA2也称为B7-H7和B7y，与其他B7家族成员共享约23-33%的相似氨基酸序列。HHLA2包含2个IgV结构域和一个IgC结构域（IgVIgC-IgV）。TMIGD2/CD28H现在被认为是HHLA2受体。受体-配体相互作用发生在主要免疫细胞的不同亚群上，例如CD4/CD8 T淋巴细胞和APC（树突状细胞、B细胞、单核细胞）。在人类免疫系统中，HHLA2 在巨噬细胞和单核细胞的高水平表达，而在静息的 B 或 T 细胞和未成熟的树突状细胞 （DC） 上没有可检测到的 HHLA2 表达。在各种类型的癌症中也检测到高水平的HHLA2表达。陈列平等发现当HHLA2与APC上的CD28H受体结合时，它具有共刺激作用，通过AKT途径增加T淋巴细胞的增殖和细胞因子的产生。与HHLA2的共刺激作用相反，它对T淋巴细胞的反应具有共同抑制作用。（Zhu, Y.; Yao, S.; Iliopoulou, B.P.; Han, X.; Augustine, M.M.; Xu, H.; Phennicie, R.T.; Flies, S.J.; Broadwater, M.; Ruff, W.; et al.
B7-H5 costimulates human T cells via CD28H. Nat. Commun. 2013, 4, 2043；Zhao, R.; Chinai, J.M.; Buhl, S.; Scandiuzzi, L.; Ray, A.; Jeon, H.; Ohaegbulam, K.C.; Ghosh, K.; Zhao, A.; Scharff, M.D.; et al.
HHLA2 is a member of the B7 family and inhibits human CD4 and CD8 T-cell function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110,
9879–9884）在TCR信号传导存在的情况下，CD4+和CD8
+ T淋巴细胞的增殖通过HHLA2受到抑制。将T淋巴细胞与HHLA2孵育可显著减少细胞因子样IFNγ、TNFα、IL-5、IL-10、IL-13、IL-17a和IL-22的产生。ILDR2是B7样配体，编码基因是C1orf32，蛋白含有信号肽，存在于N末端、细胞内尾部（433个氨基酸残基）、跨膜结构域（20个氨基酸残基）和Ig V-set/型（IgV）结构域（167个氨基酸残基）。ILDR1和ILDR3（脂解刺激受体）被称为ILDR2的两个副同源物。人类ILDR2与小鼠同源物具有94%的同源性。ILDR2与B7家族其他成员之间的氨基酸序列同源性约为24-36%。人类 CD56+ 淋巴细胞、人单核细胞和 CD16+ 单核细胞亚群中观察到 ILDR2蛋白表达。在大脑和卵巢中检测到高水平的ILDR2 mRNA表达，而在肠道，心脏和肾脏组织中则较低。ILDR2在T淋巴细胞活化中具有抑制作用，ILDR2通过增加Treg细胞的活性在诱导抗原特异性免疫耐受方面具有至关重要的作用。
