T细胞的武器库中，除了经典的穿孔素、颗粒酶之外（T细胞武器库（1）），死亡配体是另外一组主要的武器，结合恶变细胞的死亡受体（细胞质部分内存在所谓的死亡结构域），发挥效应（如下图）。经典包括FasL-Fas，之后又加入了TRAIL-DR4/DR5、TNF-TNFR1等。![]()
Tuomela K, Ambrose AR and
Davis DM (2022) Escaping Death:
How Cancer Cells and Infected Cells
Resist Cell-Mediated Cytotoxicity.
Front. Immunol. 13:867098.
doi: 10.3389/fimmu.2022.8670981993年曾经克隆了CTLA-4（1987年，A new member of the immunoglobulin superfamily - CTLA-4. Nature 328, 267–270）的法国Inserm的免疫学家Pierre Golstein等，发现了Fas是穿孔素之外的另外一条T细胞效应途径，至今已过30年。
Rouvier, E., Luciani, M.-F. & Golstein, P. Fas
involvement in Ca2+-independent T cell-mediated
cytotoxicity. J. Exp. Med. 177, 195–200 (1993)紧接着，在1993年年底Pierre Golstein和大阪的osaka bioscience institute的Shigekazu Nagata，在Cell上发文，克隆了Fas的配体（FASL;也称为TNFSF6和CD95L）。Suda, T., Takahashi, T., Golstein, P. & Nagata, S.
Molecular cloning and expression of the Fas ligand: a
novel member of the tumor necrosis factor family. Cell
75, 1169–1178 (1993).在之后，1995-1996年确认了Fas的下游关键分子FADD（, FAS-associated death domain），Caspase-8等。至此，T细胞效应的两条经典途径（FAS和穿孔素 - 颗粒酶），大致轮廓已经建立，奠定了T细胞免疫的基础。![]()
Fas、TRAILR1/2、TNFR1含有死亡结构域Croft M, Siegel RM.Beyond TNF: TNF superfamily cytokines as targets for the treatment of rheumatic diseases.Nat Rev Rheumatol. 2017 Apr;13(4):217-233.虽然Fas-FasL是最经典的T细胞效应通路，但是Fas在很多细胞都有表达，其激动剂（抗体或配体），会导致大量正常健康细胞被无差别杀伤，引起致命性肝毒性等（Ogasawara J,et al, 1993，Lethal effect of the anti-Fas antibody in mice.Nature 364:806–809. doi:10.1038/364806a0），很难作为抗肿瘤药物开发的靶点。
1995-1997，Fas-FasL之后，发现了TRAIL（Apo2L）及其受体（TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、DcR1、DcR2等）。因为恶变的肿瘤细胞表达TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5，含有死亡结构域，传递死亡信号，而健康细胞表达DcR1、DcR2，不传递死亡信号。效应T细胞表达TRAIL，结合肿瘤细胞表达的DR4/DR5，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
因为TRAIL受体的独特的表达模式，曾经认为DR4/DR5的激动剂（激动抗体或可溶性配体）是非常有前景的肿瘤药物开发方向，但后续的临床研究，有效性一直有限，非常少数的临床进入2期，进展不多。![]()
Snajdauf M, Havlova K,
Vachtenheim J, Ozaniak A, Lischke R,
Bartunkova J, Smrz D and Strizova Z
(2021) The TRAIL in the Treatment of
Human Cancer: An Update on
Clinical Trials.
Front. Mol. Biosci. 8:628332.
doi: 10.3389/fmolb.2021.628332
相关参考文献
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Sheridan JP, et al. 1997. Control of TRAIL-induced apoptosis by a family of signaling and decoy receptors. Science 277: 818–821. doi:10.1126/science.277.5327.818
Pan G et al. 1997a. An antagonist decoy receptor and a death domain-contain ing receptor for TRAIL. Science 277: 815–818. doi:10.1126/science.277.5327.815
TNF-α、淋巴毒素（lymphotoxin α，TNF-β）可以结合另外一个含死亡结构域的受体TNFR1，传递死亡信号。T细胞在激活后分泌TNF-α、淋巴毒素，通过与TNFR1结合，杀伤靶细胞。
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Nancy H. Ruddle, Ph.D.Lymphotoxin and TNF: How it all began- A tribute to the travelers，Cytokine Growth Factor Rev. 2014 April ; 25(2): 83–89. doi:10.1016/j.cytogfr.2014.02.001.
1999年重组TNFα（Beromun/tasonermin）被批准用于治疗肢体软组织癌。
