过往，肿瘤免疫学主要集中在T细胞上。然而，T细胞不能单独工作。在肿瘤床内，T细胞和B细胞经常相互作用，体液和细胞免疫“协同作战”。当初始 B 细胞表面的 IgD 和 IgM 与特定抗原结合时，开始 B 细胞活化，启动分化过程，最终形成产生抗体的浆细胞。然后浆细胞可以迁移到骨髓，在抗原被清除后数年内，它们可以产生抗体。CD4+ T 细胞识别相同的抗原会引发 T 细胞和 B 细胞之间的串扰，从而增强细胞和体液反应。一方面，这可以通过上调共刺激分子和抗原呈递在 B 细胞表面，从而增强 T 细胞启动而发生。另一方面，CD40L：CD40 相互作用导致 B 细胞活化。CD40 信号转导是抗原特异性 B 细胞同种型转换所必需的。因此，最佳的适应性免疫反应需要协调激活 B 和 T 淋巴细胞。然而，在癌症中，B细胞反应的作用多年来一直存在争议。首先，这是人类癌症与快速进展的小鼠肿瘤模型体液反应之间可能存在差异。其次，B 细胞亚群之间的功能异质性（例如Breg的存在）。第三，在一些小鼠模型中，肿瘤微环境中的抗体已被发现可以增强髓系细胞的免疫抑制活性。虽然存在一些不同的结论，但是总体支持B细胞延迟癌症的恶性进展，具有保护活性，并被认为是肿瘤治疗良好预后的预测标志物（如下图）。![]()
Nat Rev Cancer. 2022
B细胞衍生抗体，可以通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体激活或诱导NK依赖性细胞毒性来诱导肿瘤细胞的杀伤。此外，特定的B细胞亚型可以作为抗原呈递细胞，从而促进T细胞介导的反应。B细胞还具有通过FASL：FAS介导的相互作用或TRAIL/Apo-2L通路直接杀死肿瘤细胞的能力。Breg产生IL-35等细胞因子，产生免疫抑制作用。![]()
Immunol Rev. 2021
Breg衍生的IL-35（由二聚体亚基p35和EBi3形成）通过IL-12Rβ2和gp130异二聚体受体，向CD8+ T细胞发出信号。IL-35-gp130介导的信号通路增强CD8+ T细胞的STAT3活性。激活的STAT3抑制了CD8+ T细胞中趋化因子受体CXCR3和CCR5的表达，以及效应细胞因子IFNγ的表达。这导致CD8+T细胞浸润肿瘤和产生功能反应的能力下降。虽然已知刺激IL-12Rβ2可以激活STAT4并增强CD8+ T细胞的细胞毒性功能，但IL-35激活的STAT3的存在使STAT4信号臂无效，总体结果是CD8+ T细胞的细胞毒性能力降低。
一些肿瘤中，B细胞浸润密度较高与预后更好相关，例如黑色素瘤、结直肠癌和乳腺癌等，不管CD8+T细胞升高或降低，B细胞依旧是肉瘤的预后良好的预测因素。保护性B细胞特征主要与三级淋巴结构的形成有关。在肿瘤微环境中，T细胞和B细胞常共定位在不同质量和不同组织程度的聚集体中。其中一些相互作用产生类似于淋巴结的组织结构，称为三级淋巴结构 （TLS）。![]()
Science 2022
TLS 包含一个离散的 T 细胞区，包括CD4 和 CD8 T细胞，B细胞滤泡，及相邻的高内皮小静脉。然而，在许多肿瘤中发现了组织程度较早的 T 细胞和 B 细胞组织较少的相邻团聚体，它们通常也被鉴定为“淋巴样结构”。根据这些结构的成熟程度，常见的一些元素包括形成CD95+GL7+BCL6+生发中心的CD19+CD20+B细胞浸润、CD21+CD35+卵泡和DC-LAMP+树突状细胞、CD138+浆细胞、CD3+CD4+（包括CXCR5+PD-1highICOS+BCL6+T滤泡辅助细胞（TFH）细胞）和CD3+CD8+T细胞、一些CD15+中性粒细胞和CD68+巨噬细胞。卵巢癌患者的研究表明，良好的CD8+ TIL反应与TLS的存在有关，TLS也是乳腺癌免疫激活的重要部位，特别是在免疫浸润密集的肿瘤中。肿瘤内三级淋巴器官也是胰腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌和非小细胞肺癌等恶性肿瘤患者的良好预后指标。B细胞可以增强T细胞反应，例如，通过抗原呈递；或者可以分泌中和致癌驱动因素的抗体，或靶向肿瘤细胞以被其他免疫细胞消除。细胞内抗原仍可通过补体激活促进肿瘤细胞杀伤，细胞内靶点的外化可发生在肿瘤微环境（如外泌体）中。此外，抗体可以被改造，在肿瘤细胞内运输，靶向胞内抗原。然而，NK细胞（IgG）或髓质细胞（IgG和IgA）的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）取决于抗体的Fc部分以及细胞外靶抗原可及性。![]()
Nat Rev Immunol. 2020 Apr;20(4):229-238.在乳腺癌中，发现同种型转换的 IgG 和 IgA 抗体在肿瘤床层中同样丰富，乳腺癌抗原反应性IgA的产生与三级淋巴结构的存在有关。在使用临床样本的早期研究中，在黑色素瘤提取物中发现了IgG和IgA，并鉴定了黑色素瘤抗原特异性IgG。在最近针对同一疾病转移性病变的研究中，还发现三级淋巴结构含有产生IgG和IgA的B细胞，具有亲和力成熟。总体而言，越来越清楚的是，在许多人类肿瘤中都发生了同种型转换的体液反应，这表明存在强烈的抗原反应。由于 IgA 和 IgG 与不同的 Fc 受体结合并引发不同的生物活性，未来的研究应剖析这些抗体对针对恶性生长的免疫保护的相对贡献。Schumacher et al., Tertiary lymphoid structures in cancer.Science 375, 39 (2022)Céline M. Laumont et al, Tumour-infiltrating B cells: immunological mechanisms, clinical impact and therapeutic opportunities,Nat Rev Cancer. 2022 July ; 22(7): 414–430. doi:10.1038/s41568-022-00466-1.Daniel Michaud et al, Regulatory B cells in cancer,Immunol Rev. 2021 January ; 299(1): 74–92. doi:10.1111/imr.12939.
