相对于热闹的肿瘤微环境（TME），肿瘤宏观环境（tumor macroenvironment，TMaE）的研究略显冷清，但微观环境深受宏观环境的影响。肿瘤微环境（TME）内的细胞毒性T细胞具有不可逆的功能障碍，免疫治疗的效果，很大程度上取决于肿瘤之外的全身（宏观）抗肿瘤免疫反应（如下图所示）。定义肿瘤经历的免疫宏观环境的功能能力和稳定性对于改善免疫疗法至关重要。![]()
Cancers 2020
肿瘤宏观环境和微环境
与正常组织不同，肿瘤中的细胞增殖是一个不受控制的过程。在肿瘤发生的早期阶段，两种主要的信号类型在肿瘤微环境中占主导地位，以支持肿瘤细胞增殖。第一种信号增加肿瘤细胞自身增殖的自分泌刺激。肿瘤细胞可以释放生长因子配体，这些配体与肿瘤细胞表面的受体结合，从而刺激增殖。第二种类型的信号传导是肿瘤细胞与微环境的其他组成部分之间的旁分泌相互作用。从肿瘤细胞释放的因子可以刺激正常细胞产生生长因子，肿瘤细胞随后对此做出反应。当肿瘤的大小达到氧气和营养扩散极限时，肿瘤细胞不仅会遇到深刻的代谢挑战，而且还会遇到缺氧和营养剥夺。为了在这种恶劣的环境中生存，肿瘤细胞通过旁分泌信号重塑肿瘤微环境，以激活肿瘤相关的血管生成。虽然肿瘤细胞是肿瘤微环境的主要调节因子，但该环境中的每种类型的细胞都可能与其他邻近细胞相互作用，释放的可溶性因子，如趋化因子，细胞因子和生长因子，（1）招募炎症细胞，成纤维细胞和骨髓细胞;（2）重塑细胞外基质;（3）启动和支持新生血管形成。一方面，肿瘤诱导的血管生成支持肿瘤生长，但另一方面新形成的血管曲折渗漏，为癌细胞解离转移创造条件。![]()
Seminars in Oncology，Vol 41, No 2, pp 281-295新形成的血管网络不完全靠近肿瘤细胞和炎症细胞，导致可溶性因子从肿瘤微环境以高水平积累和/或释放到循环中。这导致病理性内分泌效应和肿瘤微环境与患者器官和系统之间的相互作用，导致肿瘤宏观环境下的肿瘤相关系统综合征。癌症对全身免疫系统的影响
加州大学Breanna M. Allen等在Nature Medicine有过详细的研究，比较了骨髓、引流淋巴结、血液、脾脏等器官系统中主要免疫细胞亚群的动态变化。TME内的免疫谱仍然与外周部位观察到的不同。引流淋巴结的免疫成分很独特，而脾脏、血液和骨髓则更为协调。中性粒细胞在脾脏和骨髓中的扩张，最终导致血液循环升高，但在淋巴结或肿瘤内缺乏。一些亚群变化是相对连续的，如中性粒细胞增加或CD4+ T细胞减少。但其他许多亚群变化是动态的，如CD8+ T细胞和调节性T细胞（Treg），它们在肿瘤和引流淋巴结的不同时间相互扩张和收缩。在脾脏中，髓系扩张从第7天开始，并持续到第14天，然后从第14天开始，T和B细胞逐渐下降。淋巴结在第14天淋巴结的变化最为显著，而血液的变化更为连续。骨髓和肿瘤包含较不成熟和明确定义的细胞类型，有更多的簇间连接和肿瘤生长的个体化变化模式。这些数据表明，肿瘤的免疫反应是一个高度动态的过程。![]()
Nat Med. 2020
Breanna M Allen et al, Systemic dysfunction and plasticity of the immune macroenvironment in cancer models，Nat Med. 2020 Jul;26(7):1125-1134.
肿瘤宏观代谢环境
蛋白质和氨基酸代谢
全身蛋白质更新的增加通常与肿瘤生长有关，在恶病质和非恶病质癌症患者中得到证明。
蛋白质合成的减少和癌症患者肌肉蛋白质降解的增加，意味着肿瘤能够调动肌肉蛋白质。早在1951年，Mider就将肿瘤描述为“氮陷阱”。从组织中动员的氮代表了快速生长的肿瘤构建块的潜在来源。Mider GB. Some aspects of nitrogen and energy metabolism in cancerous subjects: a review. Cancer Res. 1951;11:821–9.
在细胞水平上，蛋白质和氨基酸代谢在癌细胞中也失调。与肌肉细胞中蛋白质合成减少相反，肿瘤细胞蛋白质合成增加。
癌细胞代谢的关键变化之一被称为“谷氨酰胺成瘾”，因为许多类型的癌细胞需要这种非必需氨基酸的外源性供应。
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Amino acid metabolism as a therapeutic target in cancer: a review，Amino Acids (2021) 53:1169–1179谷氨酰胺可以满足快速增殖的癌症细胞的能量需求。谷氨酰胺通过氨基酸转运体SLC1A5进入细胞，并通过GLS催化的脱氨基反应在线粒体中转化为谷氨酸。谷氨酸进一步转化为三羧酸循环中间体α-酮戊二酸。α-酮戊二酸是一种代谢ATP产生和补充TCA循环中间体（衰老）的关键代谢物。胞质谷氨酸通过产生GSH来保护氧化应激，对维持氧化还原酶平衡至关重要。谷氨酰胺efux通过SLC7A5氨基酸转运体允许亮氨酸进入细胞并激活mtorc1介导的细胞生长。脂类代谢
脂质代谢失调是癌症的标志。脂质作为蛋白质支架上的结构和功能域，作为脂肪库和信号分子。它们不仅对于提供增殖细胞的膜成分，而且提供驱动肿瘤发生的能量，生物物理和信号通路。此外，脂质代谢的癌症特异性修饰会影响特定信号脂质的产生，例如源自多不饱和脂肪酸（FA）的因子，并改变蛋白质所需的特定FA池的可用性。这些变化可能会深刻影响肿瘤宏观环境。![]()
Fang R, Yan L and Liao Z (2023) Abnormal
lipid metabolism in cancer-associated
cachexia and potential therapy strategy.
Front. Oncol. 13:1123567.
doi: 10.3389/fonc.2023.1123567血脂
从头脂肪生成被认为是可用于癌细胞脂质合成的FA的主要来源。然而，癌细胞不仅仅依赖于从头脂肪生成，而且还使用外源性FA进行膜合成和致癌信号脂质的合成，如神经酰胺-1-磷酸（C1P），血小板活化因子（PAF），二酰基甘油（DAG）和溶血磷脂酸（LPA）。
血浆脂蛋白
由于脂质在维持细胞完整性方面起着重要作用，因此改变脂蛋白模式也与恶性肿瘤有关也就不足为奇了。患有各种类型的血液肿瘤的患者表现出明显较低的血浆胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，并且甘油三酯（TG）浓度高于体重指数（BMI）匹配的健康对照。
癌症对宏观环境的影响：癌症相关的恶病质
癌症相关恶病质（CAC）是一种多因素综合征，其特征是骨骼肌质量进行性丧失，伴或不伴脂肪量损失，常规营养支持无法逆转，特征是厌食，贫血，脂肪分解和胰岛素抵抗。15%-20%的癌症患者死亡可归因于恶病质。胃肠道和胰腺腺癌患者的患病率最高，发病率为80%-90%，其次是前列腺癌和肺癌。肿瘤对宏观环境的主要影响与血清中细胞因子过量有关：（1）许多肿瘤分泌促炎因子（如肿瘤坏死因子α[TNFα]，IL-6）和促分解代谢因子（如锌α2-糖蛋白[ZAG]）;（2）宿主应答释放的因子（例如IFNγ和ZAG），促进骨骼肌和脂肪组织的降解途径。肿瘤宏观环境的临床意义
到目前为止，患者的癌症分期系统和预后分层工具完全依赖于与肿瘤相关的临床或组织病理学因素。肿瘤大小、转移性病变的数量和位置、肿瘤分级或其他组织形态学特征（如血管浸润或肿瘤坏死）为日常临床个体风险评估提供了基础。然而，除了新的分子标志物和多基因测定之外，肿瘤负荷几乎相同的患者表现出不同的临床体征，包括血栓栓塞事件，
发热或肿瘤恶病质表明肿瘤与其宏观环境之间的相互作用会影响癌症患者的生活质量和生存率。在这种情况下，由肿瘤细胞和肿瘤微环境的可溶性因子的产生和全身分泌决定的全身炎症是患者临床结果的潜在预测指标。
