T 细胞的监视和效应活性，需要空间上靠近肿瘤细胞，因此对 T 细胞定位的控制是外周耐受性的基本机制。免疫压力下，癌细胞进化，抑制效应 T 细胞转运到肿瘤微环境 （TME） 中，并促进肿瘤内调节 T 细胞定位，机制上主要通过破坏内皮功能、产生基质屏障，调节趋化因子可用性，来实现。例如，T细胞组织进入脑实质组织，受到趋化因子CXCL12的微内皮细胞表达的限制。趋化因子CXCL12通过CXCR4，向T细胞传递驱化学信号，这一机制被癌细胞采用。![]()
Karolina A Zielińska , Vladimir L Katanaev.The Signaling Duo CXCL12 and CXCR4: Chemokine Fuel for Breast Cancer Tumorigenesis，Cancers (Basel). 2020 Oct 21;12(10):3071. doi: 10.3390/cancers12103071.
淋巴细胞与内皮细胞的粘附是T细胞转运到肿瘤中的重要步骤。1990 年代的研究表明，肿瘤相关内皮细胞的粘附分子表达降低，包括 ICAM-1、ICAM-2、E-选择素和血管细胞粘附分子 （VCAM-1），这是由癌细胞产生的促血管生成因子（如缺氧诱导的VEGF）介导的，他们抑制NF-kB 信号传导， 这种“内皮无能”损伤 T 细胞外渗和进入 TME 的能力。VEGF表达可以增加肿瘤内皮细胞Fas配体（FasL）的表达，通过死亡受体Fas信号传导的细胞凋亡消除T细胞，从而有助于T细胞排除。抗VEGF疗法增强了T细胞浸润，这与先前的研究发现抗血管生成因子可以增强肿瘤免疫浸润一致。贝伐珠单抗和PD-(L)1抗体联合使用（或双抗），有多个临床研究在进行。STK11 的功能丧失突变（编码丝氨酸/苏氨酸激酶 11;LKB1）介导内皮功能障碍，减少T细胞浸润到TME，这些突变通常与肺腺癌中的KRAS突变同时发生，并通过调节干扰素基因cGAS-STING途径来限制T细胞浸润。将 T 细胞排除在肿瘤之外，或将其限制在癌细胞巢周围的基质区域，这是通过控制免疫定位实现免疫逃避的第二种机制TGF-β表达在肿瘤中增加，通过诱导癌症相关成纤维细胞（尤其是myCAFs），形成阻碍 T 细胞浸润细胞外基质。![]()
Ana Maia et al, CAF‑immune cell crosstalk and its impact in immunotherapy，Seminars in Immunopathology (2023) 45:203–214趋化因子信号转导通过包括 CXCR3在内的受体在T细胞向炎症部位转运中起重要作用。T 细胞发炎与非发炎肿瘤之间趋化因子可用性存在差异，包括 CXCR3 配体 CXCL9、CXCL10和 CXCL11，它们产生于 IFN-γ 信号转导的下游。这些趋化因子也可能参与在肿瘤内建立淋巴细胞生态位，与免疫治疗反应具有潜在相关性.对接受检查点免疫疗法治疗的患者进行泛癌分析，CXCL9 表达成为患者反应的预测因子，通过降低促炎趋化因子的表达（例如表观遗传学改变：启动子H3K27三甲基化等），癌细胞可以限制 T 细胞募集到 TME 中。趋化因子表达模式改变的更广泛影响还塑造了髓系隔室，改变了在 T 细胞募集中发挥作用的群体的丰度和活性，包括 DC、巨噬细胞和髓源性抑制细胞
（MDSC）。趋化因子配体 CCL5 的癌细胞表达缺失与人类癌症类型的低免疫浸润有关。对泛癌微阵列数据的分析显示，CCL5 和 CXCL9 的表达与CD8A 作为 T 细胞浸润的标志物之间存在相关性。CCL5 表达低与启动子甲基化相关，这可以通过卵巢癌细胞系中的 5-AZA dC 逆转。非表观遗传机制也调节癌细胞趋化因子信号传导。ErbB家族表皮生长因子受体（EGFR）经常在癌症类型中发生突变，包括非小细胞肺癌（NSCLCs）的一个子集，并预测对抗PD-1治疗的低反应。尽管EGFR突变与低肿瘤突变负荷相关，因此可能会降低癌症免疫原性，但也存在减少T细胞募集的影响。低T细胞浸润与过氧化物酶体增殖物激活/类视黄醇X受体（PPARg/RXRa）转录因子复合物的过度活跃有关， 继发于尿路上皮膀胱癌中常见的染色体扩增或突变。在膀胱癌小鼠模型中，PPARg/RXRa 过度活跃降低了 CCL5 和 CXCL10 的表达，减少了 T 细胞浸润，并促进了对抗 CTLA-4 或抗 PD-1 免疫疗法的部分耐药性。T 细胞激活，需要通过 TCR 识别APC 和靶细胞上的肽-MHC 复合物。![]()
He et al. Targeting cancers through TCR-peptide/MHC interactions.Journal of Hematology & Oncology (2019) 12:139 https://doi.org/10.1186/s13045-019-0812-8
T 细胞反应的初始启动是由 APC 介导的。T细胞启动取决于抗原密度，并且足够数量的抗原必须到达引流淋巴器官才能引起最佳的T细胞活化。T细胞“忽视”是由于缺乏抗原可用性癌症细胞的抗原性主要由由新抗原的表达决定，这些新抗原可能由 DNA 突变、异常剪接或翻译、或病毒蛋白的表达引起。癌细胞逃逸，会通过限制 T 细胞抗原结合，包括抑制 MHC I 类表达、新抗原丢失和控制 DC 募集。MHC I 类表达的缺失或降低见于各种癌症类型，并且与较差的患者预后和对各种免疫治疗方式的获得性耐药性相关。I 型和II 型 IFN 信号通路通过JAK-TAT1-IRF1 介导的信号通路，来促进 MHC I 类的表达。黑色素瘤对抗 PD-1 治疗的耐药性与JAK1 和 JAK2 通过拷贝数改变和突变的相关，导致对IFN-γ介导的 MHC I 类信号不敏感。癌细胞HER2和 EGFR的表达增加以及 NF-kB 活性降低，也可以降低癌细胞中 MHC I 类表达。MHC 表达降低的常见机制是 HLA 位点杂合性缺失，发生在 17% 的癌症类型病例和 40% 的 NSCLC 患者中。MHC I 类表达的缺失对当前的CD8+ T 细胞疗法和疫苗接种方法构成了重要挑战。除了MHC I类表达的丧失外，小鼠模型的早期研究表明，癌细胞可以在选择压力下降低T细胞表位的表达，作为免疫逃逸的机制。比如CD19 CAR-T、BCMA-CAR-T等治疗患者，都很快就发生了CD19、BCMA的表达缺失。在癌症进化过程中，新抗原也可以被消除。使用抗 PD-1 检查点免疫治疗或抗 PD-1 联合抗 CTLA-4 治疗失败的 NSCLC 患者表现出预测的新抗原缺失，主要是通过单碱基替换。![]()
新抗原研究/TCR测序
Anagnostou, V., Smith, K.N., Forde, P.M., Niknafs, N., Bhattacharya, R.,
White, J., Zhang, T., Adleff, V., Phallen, J., Wali, N., et al. (2017). Evolution
of neoantigen landscape during immune checkpoint blockade in non–
small cell lung cancer. Cancer Discov. 7, 264–276
第二种机制可能是通过扩增显性T细胞克隆，这些克隆随后会失去其靶抗原。即使在具有持续抗原暴露表型特征的 T 细胞中，被确定为癌症特异性的浸润淋巴细胞的比例也非常低。Steven A. Rosenberg的一项研究显示，肿瘤浸润淋巴细胞中，主要T细胞群是病毒特异性而非肿瘤特异性。Frank J Lowery et al ，Molecular signatures of antitumor neoantigen-reactive T cells from metastatic human cancers，Science . 2022 Feb 3;eabl5447.
在引流淋巴器官DC细胞对T细胞的激活，启动抗肿瘤免疫。癌细胞控制DC活性的一种机制是通过失常的Wnt/b-catenin信号激活。该通路参与多种致癌过程，包括增殖、迁移、和细胞凋亡等。![]()
Christopher S Garris , Jason J Luke.Dendritic Cells, the T-cell-inflamed Tumor Microenvironment, and Immunotherapy Treatment Response，Clin Cancer Res. 2020 Aug 1;26(15):3901-3907.
肿瘤细胞通过限制激活底物（ADAR11-RNA、TREX1-DNA）或抑制STING信号来阻断先天核酸感知，可以降低肿瘤细胞的免疫原性。肿瘤细胞产生的cDC1吸引性趋化因子（CCL4和CCL5），但激活的β-catenin通路可以阻断CCL4的产生。自然杀伤细胞（NK）也可以产生cDC1趋化因子XCL1和CCL5，并可以通过产生DC生长因子Flt3L来支持DC功能。肿瘤细胞来源的前列腺素E2（PGE2）可以抑制NK的功能和cDC1招募到肿瘤中。树突状细胞的激活导致了抗肿瘤T细胞反应的启动。T细胞炎症肿瘤，充满树突状细胞和细胞毒性T细胞。T细胞来源的干扰素γ抑制肿瘤细胞生长，激活局部肿瘤cDC1产生IL-12，以及趋化因子CXCL9和CXCL10。DC产生的IL-12进一步激活肿瘤CD8+ T细胞，CXCL9/CXCL10招募T细胞到肿瘤微环境中。T 细胞的命运和效应功能受多个正负环境信号调控。在急性病毒感染的环境情况下， T 细胞分化为功能减退或处于抑制状态。除抗原剂量外，TCR刺激的动力学是T细胞功能能力的重要调节因子，慢性刺激会导致效应功能丧失，称为“耗竭”（众所周知，不做赘述）。除了 TCR 信号传导外，T 细胞功能能力还受多种因素影响，包括通过共抑制和共刺激受体的信号传导、细胞因子可用性和代谢条件（包括癌症细胞，肿瘤微环境中各类抑制细胞产生的抑制性细胞因子、代谢产物等）。增加的肿瘤抗原虽然为T细胞提供抗癌靶点，但如果癌细胞不被消除，抗原多样化最终会导致免疫系统衰竭，因为功能性的早期分化T细胞被耗竭。肿瘤浸润抑制群体是免疫逃避的重要因素。经典的如Treg（也存在细胞毒性Treg），MDSCs。![]()
Nat Rev Immunol. 2021 December ; 21(12): 785–797除了产生具有广泛免疫抑制特性的可溶性因子（如TGF-β、IL-10和腺苷）外，癌细胞还可以通过表达共抑制配体和诱导细胞死亡直接阻断T细胞获得效应功能。PD-L1 在 IFN 信号转导 下游表达，并且与肿瘤 T 细胞浸润相关，作为获得性免疫抵抗的机制。癌细胞还上调FasL，它可以与活化的T细胞表达的死亡受体Fas结合，导致T细胞凋亡。春节即将到来，开启休假模式（一个月），提前祝大家春节快乐！阖家幸福！
