免疫系统具有昼夜节律。PD-1作为一种重要的免疫分子，其表达也具有明显的昼夜节律，会影响PD-1抗体药物的疗效。九州大学Shigehiro Ohdo等在Mol Cancer Res发表了一项工作：研究了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上PD-1的昼夜表达节律，以及对PD-1抑制剂疗效的影响。1. 不同时间点（ZT2、6、10、14、18、22）收集B16/BL6黑色素瘤小鼠体内的巨噬细胞。
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2. 生物钟基因的mRNA水平均，存在显著的时间依赖性变化。
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3. 编码PD-1的Pdcd1 mRNA水平也以昼夜方式波动。TAM上的PD-1在ZT6（白天）达到最低值，到ZT18（夜晚）达到最高值。
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4. PD-1节律的机制：昼夜节律调节分子 DEC2 在 TAM 中表现出昼夜振荡，周期性地抑制 NF-kB 诱导的 Pdcd1 基因反式激活，导致 TAM 中 PD-1 的昼夜表达节律。![]()
5. 此外，BMS-1（一种PD-1/PD-L1的小分子抑制剂）的抗肿瘤疗效，与PD-1表达节律一致。ZT6用药组，巨噬细胞吞噬能力弱于ZT18用药组，抗肿瘤效果差。![]()
这些发现表明，鉴定 PD-1 在 TAM 上的昼夜表达有助于选择一天中最合适的时间来施用 PD-1/PD-L1 抑制剂.![]()
小鼠是晚上用药效果好，人免疫系统的节律和小鼠相反（参看：免疫系统的昼夜节律），可能是白天用药效果更好，但尚需要临床实验数据来支持。注释：zeitgeber time（授时因子时间）：一种人为控制的实验室时间，ZT 0为灯亮的时间，光照阶段（Light Phase）;ZT12为灯灭的时间(Dark Phase)Diurnal Expression of PD-1 on Tumor-Associated Macrophages Underlies the Dosing Time-Dependent Antitumor Effects of the PD-1/PD-L1 Inhibitor BMS-1 in B16/BL6 Melanoma-Bearing Mice，Mol Cancer Res 2022;20:972–82 doi: 10.1158/1541-7786.MCR-21-0786
Chen Wang et al,The circadian immune system，Sci. Immunol. 7, eabm2465 (2022) 3 June 2022
