通过糖基化覆盖所有哺乳动物细胞的表面，调控机体各种生理功能和病理改变，包括T淋巴细胞发育。大多数哺乳动物造血细胞谱系在骨髓中发育，然而，T细胞在胸腺中拥有独特的发育环境，造血祖细胞需骨髓进入血液，到达胸腺。代表胸腺祖细胞供应的细胞亚群由胸腺定植祖细胞（thymic seeding progenitor，TSP）细胞组成。在这个阶段，胸腺归巢需要胸腺内皮表达的聚糖识别受体P-选择素与其配体P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）的相互作用。PSGL-1的糖基化谱对于其在体外与P-选择素结合至关重要。缺乏岩藻糖基转移酶4（FUT4）、岩藻糖基转移酶7（FUT7）或ST3-β-半乳糖苷α-2，3-唾液酸转移酶4（ST3GAL4）的小鼠表现出TSP归巢胸腺受损。![]()
Trends Immunol . 2023
TSP胸腺进入后，这些细胞发育成早期胸腺细胞祖细胞（ early thymocyte progenitors，ETP），CD4-CD8-双阴性（DN）群体的一个子集，可产生多个造血谱系。
Notch信号通路对于这些未成熟胸腺细胞的T细胞谱系定向发育至关重要。![]()
Nat Rev Immunol. 2021
Notch受体覆盖着多种聚糖，包括O-连接Fuc（O-岩藻糖）、O-Glc（O-葡萄糖）、细胞外O-GlcNac（N-乙酰葡糖胺）以及N-聚糖。![]()
哺乳动物中的Notch受体和Notch配体糖基化（Front. Mol. Biosci 2022）一旦DN2胸腺细胞定向到T细胞谱系，就会进展到DN3阶段，此时放置了决定性的发育检查点。通过重组激活基因（RAG）复合物，尝试对Tcrb基因进行染色体重排，表达功能性pre-TCR（TCRß链和pre-Tα）复合物的表达。与Notch和IL-7一起，pre-TCR信号级联诱导DN4阶段，来启动TCRß链选择，并进行多轮细胞分裂，从而导致最丰富的胸腺细胞群的上升：DP胸腺细胞。DN2胸腺细胞中Mgat1缺陷小鼠模型，复杂支链N-糖表达缺乏，使用Rag1Cre系导致高甘露糖N-糖的异常表达，高度甘露糖基化的DN3细胞具有较少量的CD127（IL-7受体α链）和CD25（IL-2受体），这导致了β-选择的DN3胸腺细胞生成的缺陷。在半乳糖凝集素-3（Gal-3）缺陷小鼠中，发现DN3细胞数量减少，增殖速率也减少，表明β-选择缺乏。在同一项研究中，DN4特异性条件敲除Ogt（编码负责O-GlcNA酰化的OGT酶）导致这些细胞的克隆扩增失败，导致DP胸腺细胞数量相对于野生型小鼠减少。UDP-GlcNAc代谢物是O-GlcNA酰化和N-糖支化的常见底物。作为己糖胺生物合成途径的产物，其从头合成由谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转氨酶 1 （GFAT1）
酶催化的限速反应调节。![]()
Trends Immunol . 2023
β-选择的DN4鼠胸腺细胞经历几轮细胞分裂，上调CD8的表面表达[在未成熟CD8+单阳性（SP）细胞的过渡群体中发现]，最后是CD4+，达到DP阶段，此时产生成熟的TCR（由TCRß和TCRα链组成）。通过胸腺上皮细胞（TEC）在两个选择步骤中探测新形成的TCR的识别潜力。这些细胞作为一个整体群体，可以在MHC-I或MHC-II中呈现基因组中的每个肽。这一特征可以通过TCR的特异性和结合强度来筛选TCR。DP胸腺细胞的第一个选择步骤称为“阳性选择”，其中表达感受态TCR（能够识别肽/MHC配体）的细胞接收生存信号。在那里，DP也获得MHC特异性，从而向CD4+或CD8+ SP谱系发育。在上述Gfat1缺乏模型中（甘露糖基化N-糖的存在增加），观察到胸腺细胞中TCRß表面表达总体降低，同时表面CD5降低。此外，CD4+和CD8+ SP绝对数相对于对照组减少，显示了UDP-GlcNAc缺乏在DP选择步骤中的影响。然后，阳性选择的细胞进行“阴性选择”，这是第二步，其中显示高水平TCR信号传导的胸腺细胞由于其自身反应潜力而被消除。由于阳性和阴性选择过程需要有效的TCR信号传导，因此特异性聚糖参与该发育检查点。岩藻糖基转移酶8（FUT8，负责N-糖的核心岩藻糖基化）缺陷的小鼠模型中，与野生型小鼠相比，阳性选择受损，成熟SP胸腺细胞的频率降低。支链N-糖还可以通过促进CD4+或CD8+表面表达，来调节阳性选择中TCR信号强度的范围。总之，有大量证据表明聚糖在调节T细胞发育中有重要作用，需要将新技术（如糖蛋白质组学）应用于胸腺细胞发育的研究。参考资料
Hiroyuki Hosokawa, Ellen V. Rothenberg，How transcription factors drive choice of T cell fate，Nat Rev Immunol. 2021 March ; 21(3): 162–176. doi:10.1038/s41577-020-00426-6.
Manuel M. Vicente et al，Glycome dynamics in T and B cell development: basic immunological mechanisms and clinical applications,Trends Immunol . 2023 Jul 4;S1471-4906(23)00112-6.
Stanley P and Tanwar A (2022),
Regulation of myeloid and lymphoid cell
development by O-glycans on Notch.
Front. Mol. Biosci. 9:979724.
doi: 10.3389/fmolb.2022.979724
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