在慢性病毒感染期间，病毒特异性CD8+T细胞逐渐进入“耗竭”状态，即由低浓度慢性抗原刺激驱动的功能性低反应状态。耗竭的T细胞缺乏完整的效应功能，与许多抑制受体的表达同时发生，包括PD1、LAG3、TIGIT、CD38、CD39、CD160、2B4、TIM3和CTLA4。![]()
急慢性感染CD8+T细胞标志物表达差异（Immunity 27, 670–684）存在持续性病毒抗原和炎症/感染的情况下，T细胞逐渐耗竭，以分层方式失去效应功能（首先失去增殖能力和IL-2产生，其次是TNFα丢失，最终失去IFNγ产生）。然而，耗尽的T细胞并非完全无反应并保留了一些效应功能，从而使宿主能够在不损害免疫病理学的情况下控制病原体。耗尽的T细胞可导致致命性感染。而相反，在慢性病毒感染期间耗尽的T细胞恢复活力可导致致命的免疫病理学。因此，T细胞耗竭是一种“有效”低反应状态，而不是完全功能障碍或无反应状态，维持宿主 - 病原体僵局。病毒特异性耗竭的T细胞至少由两个亚群组成：一个TBEThiPD1int祖细胞，其增殖并产生EOMEShiPD1hi终末分化的后代。EOMEShiPD1hiT细胞不会复制并显示抑制受体的高表达。祖细胞池的最终消耗和终末分化的EOMEShiPD1hi T细胞的积累，被认为会导致感染免疫控制的丧失。导致慢性感染期间的T细胞异质性，TCF1是关键的转录因子。病毒特异性TCF1+（PD1+CXCR5+TIM3−）CD8 T细胞具有记忆/干细胞样表型，自我更新并产生终末分化的TCF1low/阴性（PD1+CXCR5−TIM3+）T细胞。![]()
Ozga et al., 2022, Immunity 55, 82–97
这两个群体存在于空间不同的区室中：虽然TCF1+记忆/干细胞样祖细胞群主要存在于次级淋巴组织中，特别是在T细胞区（白髓），但终末分化、耗尽的TCF1low/-T细胞群主要存在于外周组织和脾脏（红髓）中，这是感染细胞和/或抗原的主要部位和储存库。因此，TCF1+祖细胞群的形成和维持似乎仅限于抗原/病原体负荷低和病毒复制的部位。TCF1+（和/或TBEThiPD1int）耗竭祖T细胞响应PD1/PDL1检查点阻断而增殖，这表明记忆/干细胞样祖细胞群是慢性感染期间免疫治疗干预的主要靶标。对已建立的小鼠肿瘤模型和人类肿瘤研究表明，肿瘤浸润性CD8 +T细胞（TIL）效应细胞因子和/或细胞毒性分子的产生中受损，表达高水平的抑制受体，并改变TCR信号通路和转录因子编程（包括NFAT，TOX、TCF1、IRF4、BLIMP1）。肿瘤发生与慢性感染中的T细胞分化不同：肿瘤特异性/新抗原特异性T细胞通常不会像慢性感染期间病毒特异性T细胞，通过早期效应期分化阶段; 在发展中的肿瘤中，肿瘤抗原不会在“急性”呈现。相反，肿瘤反应性T细胞在引流淋巴结或肿瘤中未充分启动和/或激活，并进入“无能”样低反应状态，由于肿瘤进行性生长和肿瘤抗原的持续存在，该状态进展为疲惫样状态。![]()
Immunity 45, 389–401
如之前文章所述，PD-1抑制的首要靶点是APCs（尤其是DC）上的共刺激分子CD28，导致T细胞激活障碍。在慢性感染中识别记忆/干细胞样祖细胞群，可通过检查点阻断抗体重编程，这引发了在肿瘤中寻找类似的祖细胞T细胞群。对人类肿瘤TIL群体进行表征，确实证明了TCF1+TIL的存在，具有干细胞样特征和细胞毒性潜力，肿瘤组织中TCF1+ CD8 T细胞的频率与免疫治疗反应相关。![]()
Immunity 2019
肿瘤小鼠模型中，在肿瘤发生过程中对naїve肿瘤特异性T细胞群进行分化后，恶性病变内的肿瘤特异性TIL最初是TCF1hi/int，但在肿瘤发生过程中，随着肿瘤抗原的持续暴露，逐渐失去TCF1表达，变成TCF1low/int，最终成为TCF1neg。TCF1的逐渐丧失与典型抑制受体的逐渐上调和无法进行功能挽救相吻合。![]()
简评：病毒慢性感染，T细胞开始是有效应功能的，然后渐进式失去功能，再进入耗竭状态；癌症患者，T细胞较早进入“无能”低应答状态，但也存在干细胞样的群体TCF1+TIL，二者有相同也有差异。
参考资料
E. John Wherry, et al.Molecular Signature of CD8+ T Cell Exhaustion during Chronic Viral Infection，Immunity 27, 670–684
Utzschneider et al., T CellFactor1-ExpressingMemory-likeCD8+TCells Sustain the Immune Response to Chronic Viral Infections2016, Immunity 45, 415–427
Schietinger et al., Tumor-Specific T Cell Dysfunction Is a Dynamic Antigen-Driven Differentiation Program Initiated Early during Tumorigenesis2016, Immunity 45, 389–401Siddiqui I et al.: Intratumoral Tcf1(+)PD-1(+)CD8(+) T cells with stem-like properties promote tumor control in response to vaccination and checkpoint blockade immunotherapy. Immunity 2019, 50:195–211.e10.Ozga et al., CXCL10 chemokine regulates heterogeneity of the CD8+ Tcell response and viral set point during chronic infection2022, Immunity 55, 82–97
