为了研究IFN如何发挥作用，科学家发现了JAK-STAT信号通路，随着研究深入，大家发现，耳熟能详的细胞因子都在使用这条信号通路，而JAK抑制剂，也在炎症性疾病（如特应性皮炎）取得成功。
干扰素（IFN）于1957年被发现，很快被公认为抗病毒感染的重要分子。JAK-STAT通路的发现源于一个非常简单又深刻的问题：细胞如何对IFN做出反应？1990s Krebs和Fischer发现的可逆蛋白质磷酸化，加上致癌丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的发现，引发了一场发现新酪氨酸激酶的竞赛，鉴定出一个新的酪氨酸激酶家族，其中包括酪氨酸激酶2（TYK2），Janus激酶1（JAK1）和JAK2。
Firmbach-Kraft I, Byers M, Shows T, Dalla-Favera R, and Krolewski JJ (1990). tyk2, prototype of a
novel class of non-receptor tyrosine kinase genes. Oncogene 5, 1329–1336Harpur AG, Andres AC, Ziemiecki A, Aston RR, and Wilks AF (1992). JAK2, a third member of the
JAK family of protein tyrosine kinases. Oncogene 7, 1347–1353Velazquez L, Fellous M, Stark GR, and Pellegrini S (1992). A protein tyrosine kinase in the interferon
alpha/beta signaling pathway. Cell 70, 313–322
JAK这个名字起源于双面罗马神Janus，因为这个激酶家族具有特征性的双面结构，具有氨基末端激酶结构域，前面是调节性假激酶结构域。
为了庆祝JAK-STAT途径发现20周年，Stark和Darnell实验室和共同发现者Ian Kerr实验室进行了开创性工作，使用IFN诱导基因的启动子来驱动致命标记物的表达（该标记物杀死所有对IFN有反应的细胞）。
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Stark GR, and Darnell JE Jr. (2012). The JAK-STAT pathway at twenty. Immunity 36, 503–514.经过广泛的诱变，分离出一个抗性细胞克隆，通过遗传互补，得到TYK2作为被诱变剂灭活的必需基因。
洛克菲勒大学的Darnell实验室纯化了第一批STAT（STAT1和STAT2以及IRF9），确定它们的部分氨基酸序列，并从这些信息中推断出足够的编码序列以实现基因克隆。Jim Darnell将他的实验室发现的因子命名为“信号转导子和转录激活子”（ Signal Transducers and Activators of
Transcription，STATs），以表示它们的双重功能，并强调其功能执行的速度。
使用一组缺乏I型和II型IFN信号传导所需的每种蛋白质的细胞系，以及遗传互补（ genetic complementation)实验，Stark，Kerr和Darnell实验室和合作者迅速定义了JAK-STAT信号传导的大致轮廓。基于上述发现，全球很多实验室投入相关研究，很快就取得共识：JAK-STAT途径被许多细胞因子，生长因子和其他配体用于调节靶细胞中的基因表达。我们现在知道，包括许多白细胞介素、集落刺激因子、激素样细胞因子和生长因子在内的近60种细胞因子使用JAK-STAT途径作为启动转录的主要模式。![]()
Lensing M and Jabbari A (2022) An
overview of JAK/STAT pathways and
JAK inhibition in alopecia areata.
Front. Immunol. 13:955035.
doi: 10.3389/fimmu.2022.955035随着人类和其他基因组的完成，很快根据其独特的结构，发现JAK家族有4个成员。确定的最后一个成员是JAK3，与其他家族成员不同，它具有更多的选择性表达，JAK3激活仅限于使用共同γ链（γc）的细胞因子。JAK含有羧基末端催化或激酶结构域，前面是假激酶（PK）或激酶样结构域。JAK通过氨基末端带FERM结构域和Src同源性2（SH2）结构域与细胞因子受体的细胞内Box1和Box2结构域组成性相关。![]()
Cell. 2022 October 13; 185(21): 3857–3876.在发现 STAT1 和 STAT2 之后，迅速发现了 STAT 家族的其他成员。响应IL-6，STAT3被鉴定为DNA结合的“急性期反应因子”，其行为类似于IFN激活的STAT1，并且被发现与STAT1同时是同源二聚体和异二聚体，表皮生长因子和其他生长因子也被认为是STAT3激活剂。1994年，根据与STAT1和STAT2的同源性鉴定STAT4，并发现主要在淋巴组织中表达并由IL-12，IL-23和I型IFN激活。催乳素激活的“乳腺特异性核因子”并指定为STAT5，并进一步澄清为两个STAT5基因，STAT5A和STAT5B，具有非常高的同源性，可以被IL-2，IL-3，GM-CSF和IL-5等因子激活。细胞因子受体连接，激活与细胞因子受体组成型相关的 JAK，导致 JAK 自体/转磷酸化、激活和受体尾部酪氨酸残基的磷酸化。受体磷酸化为潜在的细胞质 STA 创建对接位点，这些 STATs 通过酪氨酸磷酸结合 SH2 结构域募集到受体复合物中并自行磷酸化。活化的磷酸化STATs通过分子间SH2-磷酸酪氨酸相互作用同源或异二聚体，并获得易位到细胞核并结合DNA调控元件，以改变染色质可及性和诱导基因转录的能力。许多细胞因子在某些情况下或组织中激活几乎所有的STAT。尽管JAK-STAT通路是细胞因子信号传导的主要组成部分，但其他SH2信号分子也被招募，并且STAT以外的途径被细胞因子受体参与。这些包括Ras，MAP激酶，AKT，PI3K和mTOR途径。
