早些年我们曾为大家详细介绍了一些经典的不对称催化氢化反应，研究的重点在于开发不同类型的手性膦配体，从双齿结构的2,2’-双-(二苯膦基)-1,1’-联萘（BINAP）、1,2-双（2,5-二烷基膦）苯（DuPhos）到单齿的亚磷酰胺类配体，再到包含手性磷中心的双二氢苯并氧磷杂环戊烷（BIBOP）类结构。这些配体各有千秋，与Rh、Ru等过渡金属催化前体结合得到的手性催化剂在C-C、C-O等不饱和双键的立体选择性氢化反应中均具有精彩的表现（见文末推荐阅读）。
不同类型手性膦配体的分子结构
以上提及的催化剂用于氢化过程形成的都是均相反应体系。在过渡金属催化领域的研究尚未得到系统发展之前，催化氢化反应大多为异相体系。这类转化可追溯至19世纪末期，1897年，法国图卢兹大学（Université de Toulouse）的Paul Sabatier教授将乙烯与H2混合，体系加热至300 ℃，在精细镍粉的作用下可以得到乙烷。后续他还尝试了其他不饱和化合物，碳氢化合物乙炔/苯、羰基化合物乙醛/丙酮等都可以在Ni的催化下形成相应的氢化还原产物。该反应极大推动了氢化油、甲醇及苯胺等多类大宗商品的工业化生产，开创了催化氢化领域研究的先河，Sabatier教授也因而获得1912年的诺贝尔化学奖。
1912年诺贝尔化学奖获得者Paul Sabatier（图片来源：参考资料[3]）
除了Ni，Pt、Pd、Rh、Ru等其他过渡金属形成的异相催化剂也相继在氢化反应相关的化学合成工艺中得到应用。这些过渡金属通常需要负载于特定的载体（如活性炭、Al2O3、CaCO3）上方能发挥良好的催化活性。我们以烯烃参与催化氢化为例来展示此类转化的反应机制，目前大家普遍接受的观点是H2作为氢化来源吸附在催化剂表面，发生H-H键断裂形成高反应活性的H原子，烯烃与过渡金属配位后C-C双键的C原子进一步与H原子结合，还原为烷烃后脱离催化剂，如此往复循环。
异相催化剂参与催化氢化反应的示意图（图片来源：《基础有机化学（第4版）》）
随着时间的推移，用于氢化反应的均相催化剂也登上历史舞台。这类催化体系应对结构复杂的底物时往往在转化效率及选择性方面都表现得更为出色，但异相催化剂并未因此淘汰，时至今日在学术及工业界的相关研究中仍在广泛使用。最主要的原因便是后者不溶于反应体系，反应后分离并回收利用十分方便，反应效率及合成成本更有优势。
催化氢化反应所选用的氢化试剂为H2。尽管H2来源丰富，用于此类转化时原子经济性强，但其本身是一种易燃、易爆炸的气体，加之绝大部分的氢化过程体系压力高，其间还会释放明显的热量，操作不当很容易导致意外发生。
于是，人们开始考虑通过流动化学的手段来解决这些问题。连续流反应器的持液量小、比表面积大，可及时向外界传递反应产生的热量，体系温度能得到更有效的控制。即便反应失控，由于持液量小，造成的危害也相对有限。这类反应中催化剂负载于固定床上，用量大幅度减少，降低成本的同时还能应对产物中过渡金属残留的问题。另外，异相催化氢化反应是典型的固、液、气三相共存的转化过程，H2能否在体系中充分扩散对反应效率的高低具有一定的影响。批量反应一般要在容积较大的高压釜中进行，而流动化学反应装置的反应空间小，在这方面更胜一筹。
上文提到，催化氢化反应需要在高压条件下进行，因而对连续流反应器的耐压性能具有很高的要求。为此，有人开发了H-Cube连续流动氢化反应系统。这种装置可承受高达130 bar的压力，反应温度亦可达350 ℃，目前已实现商品化，在药物研发及生产中都得到了推广应用。下图还展示了与之配套使用的多种催化剂，可根据不同的反应灵活更换。当然，大家也可按照实际需求定制其他类型的反应装置。
几种H-Cube连续流动氢化反应系统装置（图片来源：参考资料[4]）
各种可用于连续流化学催化氢化反应的催化剂（图片来源：参考资料[4]）
现如今，人们借助流动化学的方式可完成各种不同类型官能团的催化氢化。我们来看一些实际工作中的例子，2010年，阿斯利康（AstraZeneca）公司的Jennifer R. Krumrine等人在研究5-HT1B类血清素受体拮抗剂时需要将色满酮中间体A还原为相应的羟基色满。起初他们以高压釜开设催化氢化反应时转化效率较低，但换用H-Cube连续流动氢化反应系统则能以几近定量的收率得到目标产物。该反应选用的催化剂为10%的Pd/C，体系压力设定为90 bar，并加热至70 ℃。
利用流动化学手段实现色满酮中间体A的催化氢化（图片来源：参考资料[4]）
2016年，德国罗斯托克大学（Universität Rostock）莱布尼茨催化研究所（Leibniz-Institut für Katalyse）的Patrick Loos教授与拜耳（Bayer）公司的Jorma Hassfeld合作，发展了一种高选择性还原卤代硝基苯中NO2的方法，其间涉及筛选合适的催化氢化体系。他们发现，Pt-V/C和兰尼钴（Raney Co）两种金属催化剂用于批量反应时均具有不错的表现。不过，一旦扩大反应规模，两者都将不同程度地出现脱卤等其他副反应途径的产物。相比之下，选择兰尼钴催化剂开设连续流化学的氢化反应能有效解决这种问题。
卤代硝基苯参与连续流化学的催化氢化反应（图片来源：参考资料[5]）
他们还以氯代硝基苯1b、1d为例，考察上述催化剂选择性还原NO2的效果，两者可分别用于合成原料药氯法齐明（clofazimine）、维莫德吉（vismodegib）。反应能以优异的收率得到相应的氯代苯胺4b、4d，脱卤副产物控制在2%以内。将4b换为对应的碘化物4c亦可得到类似的结果。
兰尼钴作为催化剂选择性还原卤代硝基苯中的NO2（图片来源：参考资料[7]）
说到硝基苯的还原，浙江工业大学的苏为科教授还使用兰尼镍（Raney Ni）作为催化剂完成了公斤量级2-硝基吡啶类化合物1的选择性还原氢化。形成的2-氨基吡啶2经后续转化可制得ATP竞争性多靶点蛋白激酶抑制剂Crizotinib，后者可用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。以流动化学的手段完成这种转化时催化剂的损耗量相比批量反应大大降低，氢化过程仅需6 s即可迅速完成，且无需后处理便可直接用于下一步反应。
利用流动化学的手段完成2-硝基吡啶类化合物1的选择性还原氢化（图片来源：参考资料[8]）
除了还原羰基、NO2等特定的官能团，流动化学模式的催化氢化过程同样可用于消除苄基保护基。奥地利格拉茨大学（Karl-Franzens-University Graz）的C. Oliver Kappe教授便利用这种方法将一系列二氢嘧啶酮衍生的甲酸酯高效转化为对应的甲酸产物。相比常规的批量反应，目标产物的收率得到明显的提升。
流动化学模式的催化氢化消除苄基保护基（图片来源：参考资料[4]）
事实上，均相催化剂也能在固定床上与特定的载体结合设计连续流化学的氢化反应，其最大的优势便是催化剂的用量及产物中的金属残留量均大幅度降低。2016年，德国亚琛工业大学（RWTH Aachen University）的Walter Leitner教授、Giancarlo Franciò教授与英国诺丁汉大学（The University of Nottingham）的Martyn Poliakoff教授合作，将手性Et-DuPhos配位的Rh催化剂负载于PTA/Al2O3（PTA = 磷钨酸）载体上，能以优异的产率及对映选择性实现烯酰胺8的不对称催化氢化，反应规模可达公斤量级。
均相手性Rh催化剂参与连续流化学的不对称催化氢化反应（图片来源：参考资料[5]）
类似的工作还有很多，在此不作赘述，感兴趣的读者可以点击文末的“阅读原文”了解更多内容。
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参考资料
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[3] https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1912/sabatier/facts/
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