不知从何时起，诺贝尔化学奖演变为“理综奖”成了坊间调侃。2020年的诺贝尔化学奖便颁发给了德国马克斯·普朗克病原体科学研究所（Max Planck Unit for the Science of Pathogens）的Emmanuelle Charpentier教授（法国科学家）与美国加州伯克利分校（University of California, Berkeley）的Jennifer A. Doudna教授，以表彰两人在基因编辑技术CRISPR-Cas9的开发及分子机制研究中做出的卓越贡献。这种“基因魔剪”可从分子层面实现基因的定点修改，为生物学研究带来了重大变革。
2020年的诺贝尔化学奖获得者，从左至右依次为Emmanuelle Charpentier、Jennifer A. Doudna（图片来源：参考资料[1]）反观有机化学领域，人们也一直期望能找到对复杂结构分子的给定位点精准修饰的方法，在分子编辑（molecular editing）的探索中付出了不少心血。时下有一个曝光频率较高的专业术语或许能较好地表达这种理念——后期官能化（late-stage functionalization），即在不影响分子骨架及其他基团的情况下对目标官能团进行高选择性甚至专一的转化。后期官能化属于分子编辑中外围编辑（peripheral editing）的范畴，其中过渡金属催化C-H键官能化研究的发展无疑为实现上述转化提供了新的思路。这类反应一般会利用反应物中本身存在或预先修饰的基团作为导向基团（DG），与过渡金属催化剂结合后以特定的空间构型拉近其与底物分子中目标C-H键的距离，形成热力学稳定的五元或六元环金属中间体（环金属化），由此完成选择性的C-H键活化。各种不同的导向基团参与环金属化（图片来源：参考资料[2]）美国斯克里普斯研究所（Scripps Research）的余金权教授算得上是该研究方向的领军人物，他在C-H键选择性活化的探索中取得了诸多重大突破，单单是DG的发展便经历了几代更迭。底物从最初修饰不可消除的强配位DG至可消除的弱配位DG，再到瞬态DG（transient directing group），最终又实现了无DG参与的反应。2022年，他还以“分子编辑”作为关键词在学术期刊Nature上报道了题为Molecular editing of aza-arene C-H bonds by distance, geometry and chirality的文章，参考以往的工作设计出两种具有2,6-二甲酰氨基吡啶骨架结构的导向模板分子，可分别完成喹啉、喹喔啉等稠合双环氮杂芳香烃6位、7位的选择性C-H键官能化。至此，这类稠合双环结构的任何位点都找到了精准修饰的方法。稠合双环氮杂芳香烃6位、7位的选择性C-H键官能化（图片来源：参考资料[3]）相比之下，骨架编辑（skeletal editing）相关的有机合成方法学明显较少，这类反应一般要对分子骨架中的某一原子或化学键进行选择性转化。下图展示了借助两种分子编辑手段对四氢异喹啉类结构化学转化时不同的作用方式：外围编辑作用的位点均处于目标分子的外沿，反应时大多仅涉及其单个化学键的断裂、形成；而骨架编辑包括在给定位点插入、删除或替换其他原子，其间通常会出现较为复杂的原子（或基团）迁移。不过，从净结果来看，后者最终仅发生单个原子的改变，与分子骨架变化显著的重排过程也有所不同，设计起来更具有挑战性。外围编辑、骨架编辑作用位点的比较（图片来源：参考资料[4]）今天将为大家介绍一种新的骨架编辑反应，美国芝加哥大学（University of Chicago）的Mark D. Levin教授开发出一种异头酰胺试剂——N-特戊酰氧基-N-苄氧基酰胺，能直接删除二级脂肪胺中的N原子，最终得到两侧烷基偶联的脱氮产物。相关工作发表在2021年的学术期刊Nature上。早在一百多年前，有人就已经报道了涉及骨架编辑的反应，并收录在有机人名反应中，如在吡咯杂芳香环插入一个C原子得到吡啶的Ciamician-Dennstedt重排、在酮的α位C-C键插入一个O原子形成酯或内酯的Baeyer-Villiger氧化。Wolff重排和Favorskii重排则能删除脂肪环状结构中的一个C原子实现缩环。不过，这些方法要么需要多步转化，要么限于特定结构的底物，适用范围相对有限。Ciamician-Dennstedt重排反应（图片来源：参考资料[5]）Baeyer-Villiger氧化反应（图片来源：参考资料[5]）提到异头酰胺，大家可能会想到有机化学教科书中“异头碳”的概念。后者常出现在糖化学的研究中，是指环化单糖中氧化态最高的C原子，即键连两个O原子的半缩醛C原子。异头酰胺中的氨基同样修饰两个杂原子取代基（以X、Y表示两个杂原子），相比常规的酰胺，前者氨基的构型更偏向三角锥形，其N原子与羰基p-π共轭的程度降低，碱性及亲核性也更弱，甚至会表现出亲电活性。另外，X的孤对电子能与酰胺N、Y形成的σ*轨道进行n-σ*相互作用，N-Y键得到一定程度削弱，N-X键亦是如此。假使其中一个杂原子取代基的离去性较好，便可进一步引入其他亲核试剂设计亲核取代转化。异头酰胺中的立体电子效应（图片来源：参考资料[7]）澳大利亚新英格兰大学（University of New England）的Stephen A. Glover教授曾对这类化合物的理化特性进行了系统的研究。他在早期的研究中发现，N-甲基苯胺用作亲核试剂可与一系列N-乙酰氧基-N-烷氧基苯甲酰胺48发生SN2亲核取代。由于AcO-的离去性更好，反应中消除一分子AcOH形成N-氨基取代的酰胺中间体49，后者进一步重排（HERON反应）得到最终产物酯62和四氮烯60。60是通过1,1-二氮烯61二聚产生的。N-甲基苯胺与N-乙酰氧基-N-烷氧基苯甲酰胺发生SN2亲核取代（图片来源：参考资料[6]）事实上，一些1,1-二氮烯结构在特定的条件下还能消除一分子N2，生成两个碳中心自由基后再迅速偶联形成新的C-C键。从起始原料二级胺出发分析整个反应过程，相当于将其中的N原子删除。以往获取脱氮产物需要多步转化，还涉及多种有毒试剂的操作，如胺类化合物N-亚硝化后还原得到1,1-取代的肼，再使用HgO或Pb(OAc)4作为氧化剂将其转化为1,1-二氮烯，并完成后续的脱氮偶联。Levin教授认为，倘若能巧妙地结合异头酰胺与二级胺设计一步脱氮的反应，将会为分子编辑领域的研究带来新的突破。二级胺脱氮偶联可能的反应机制及早期相关的工作（图片来源：参考资料[4]）Levin教授首先以双（对溴苄）胺（2a）作为模板底物，探究N-苄氧基-N-乙酰氧基苯甲酰胺（1a）与之混合的反应效果，其中THF用作溶剂，体系加热至45 ℃。反应能以35%的收率得到1,2-二（对溴苯）乙烷（3a），与此同时会产生较多的乙酰胺副产物4a，后者可能来源于2a对1a的乙酰基直接亲核加成/取代。为此，他合成出酰氧基空间位阻更大的1b，副产物4b得到了有效的抑制，目标产物的收率也进一步提高。脱氮偶联反应条件的优化（图片来源：参考资料[4]）接下来，他又对比苯甲酰胺中苯环修饰不同取代基对脱氮偶联的影响，发现吸电子基团取代的结构参与反应速率更快，转化效率也更高。不过，利用常规合成异头酰胺的方法，目前能获取苯环贫电子程度最高的结构为对位CF3取代的1c。1c能在5 h内以良好的收率将2a转化为脱氮产物，而1b反应完全则需18 h。有了以上结果，Levin教授考察了不同结构的二级脂肪胺参与脱氮偶联的情况。该反应具有良好的官能团兼容性，双苄胺的苯环能修饰各种敏感的基团，还可换作吡啶、嘧啶、喹啉等氮杂芳香环。氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶等其他环状的脂肪胺也能以中等至良好的收率得到相应的脱氮缩环产物，意味着人们构建脂肪环又多了一种有效的途径。例如，从逆合成分析来看，以往获取环丁烷要通过两种烯烃[2+2]环加成的方法来完成。现如今，设计[3+2]环加成过程合成对应的吡咯烷，再删除N原子亦可达到同样的目的。除了简单结构的分子，这种方法还能用于复杂天然产物及药物分子的后期修饰。不过，由于反应过程中涉及形成稳定的碳自由基，非环状二级胺通常要保证至少其中一个N-取代基为苄基，环状结构则需两个，抑或其中之一为二芳甲基，否则会产生较多其他的副产物。异头酰胺1c的合成方法十分简单，人们可使用对三氟甲基苯甲酰氯作为原料，与NH2OBn·HCl混合形成N-苄氧基单取代的酰胺，随后引入N-特戊酰氧基三步制得。反应规模可达克量级，其间无需柱层析分离操作。当然，除了二级脂肪胺的脱氮偶联，这种试剂在其他类型的转化中也得到了应用，我们将在下一篇文章中继续讨论这部分内容。异头酰胺1c的合成方法（图片来源：参考资料[4]）[1] https://www.nobelprize.org/[2] Keary M. Engle et al., Weak Coordination as a Powerful Means for Developing Broadly Useful C-H Functionalization Reactions. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 788.[3] Zhoulong Fan et al., Molecular editing of aza-arene C–H bonds by distance, geometry and chirality. Nature 2022, 610, 87.[4] Sean H. Kennedy et al., Skeletal editing through direct nitrogen deletion of secondary amines. Nature 2021, 593, 223.[5] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier, 2005.[6] Stephen A. Glover, Anomeric amides — Structure, properties and reactivity. Tetrahedron 1998, 54, 7229.[7] Stephen A. Glover et al., Hindered ester formation by SN2 azidation of N-acetoxy-N-alkoxyamides and N-alkoxy-N-chloroamides—novel application of HERON rearrangements. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 2002, 1728.[8] R. L. Hinman et al., The Oxidation of 1,1-Dibenzylhydrazines. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 3294.
