在芳香环上引入饱和烷基可以有效地调节分子的生物活性，改善分子的理化性质，优化药物的药代动力学性质，从而增强该分子的药物开发潜力。因此C(sp2)-C(sp3)键的构建在药物分子合成中占有重要地位，其高效合成具有非常重要的意义。那么如何构建C(sp2)-C(sp3)键呢？
“两步法”构建
以化合物1为例，之前用的比较多的是两步法，即首先通过经典的Suzuki反应引入一个烯基，然后加氢还原得到目标化合物（图1a）。
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“一步法”构建
直接一步构建的方法包括：Suzuki反应（图1b）、Kumada反应（图1c）和Negishi反应（图1d），这些反应中需要分别使用相应的烷基硼酸酯、镁试剂和锌试剂。
除了这些以外，还有Minisci反应，它通过烷基羧酸来实现缺电子芳香杂环的烷基化（图2a）。
图2 Minisci反应构建C(sp2)-C(sp3)键
虽然这些经典方法在实际项目中已经解决了很多的问题，然而它们都不可避免的存在局限性：（1）对于传统的两步法，需要通过两步的合成才能得到目标化合物，比较耗时；（2）对于直接一步法的Kumada反应、Suzuki反应和Negishi反应，需要用到镁试剂、硼试剂和锌试剂，这些试剂的商业来源非常有限，且大多需要现场制备；另外这些反应通常需要强碱性的条件，底物官能团的耐受性不高；（3）对于Minisci反应，它只适用于芳香杂环，将烷基选择性地引入到缺电的碳上（图2b）。除此之外，还有一个传统方法“不可行”而急需解决的问题，即一些具有挑战性的烷基很难通过传统方法引入，例如位阻较大的叔碳，含氧或含氮的四元环、桥环类结构等。以上这些问题是否有解决之道呢？答案是肯定的！那就是接下来我们要隆重介绍的Ni催化还原偶联的新方法。Ni催化还原偶联方法构建C(sp2)-C(sp3)键
从反应机理中，我们可以找到解决问题的逻辑。
对于传统方法，以Suzuki反应为例，通过4步来进行：氧化加成（oxidative addition）、配体交换（metathesis）、转金属化（transmetalation）和最后的还原消除（reductive elimination）（图3）。其中决速步是转金属化这一步， sp杂化碳的速率是最快的，接下来是sp2杂化碳，而sp3杂化的碳，也就是烷基是最慢的。这也是用传统方法来引入烷基比较困难的原因。另外，烷基与Pd络合之后，容易发生β-H消除，它与最后的还原消除是竞争的反应。那么，这两个问题可以通过镍催化的还原偶联来解决吗？是的，可以解决。这是因为Ni催化的反应机理不同于Pd催化的反应机理。
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图3 Suzuki反应机理
Ni催化还原偶联反应机理[1]
对于Ni催化的还原偶联反应，Ni(II)络合物2在锌粉或锰粉的作用下被还原为Ni(0)络合物3；然后与芳基卤代物发生氧化加成，得到Ni(II)络合物4；该络合物与烷基自由基结合，形成Ni(III)络合物5；最后发生还原消除，得到C(sp2)-C(sp3)键构建的产物（图4），同时Ni(III)络合物5被还原为Ni(I)络合物6，与烷基卤代物相遇，被氧化为Ni(II)络合物2，可以继续参与反应。
这两个反应机理有两个主要的区别：（1）Ni催化的还原偶联反应中没有“转金属化”这一步，取而代之的是烷基自由基与Ni(II)的结合，这个结合的速率非常快，它经历的是单电子转移的过程。在单电子转移的过程中，烷基自由基的速率是最快的。（2）烷基自由基与Ni(II)结合以后，不太容易发生β-H消除[2,3]。
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这两个主要的区别是解决问题的关键所在。正是因为Ni不同于Pd的反应机理，以及不同的反应条件，使得Ni催化还原偶联可以实现用传统方法难以实现的反应。
Ni催化还原偶联反应的应用
对于Ni催化的还原偶联反应，目前已有许多突破性研究，开发了很多优秀的配体和反应条件，使得芳基卤代物和烷基卤代物的适用范围得到了显著拓展，极大地丰富了现有的化学“工具箱”。不同种类的配体具有各自独特的反应条件和底物适用性，为化学合成提供了多样化的选择和应用可能。目前常用的配体有以下几种：
这类配体适用的底物主要是芳基卤代物和烷基卤代物，其中一种是碘代物，另一种可以是碘代物或溴代物，但不能两种都是溴代物（图5）。这类反应具有良好的官能团兼容性，能够兼容-NHBoc、-NHCbz、酮和硼酸酯等多种官能团[4]。在这类反应中，二磷配体dppbz的作用是减少芳基自身偶联的产物，吡啶的作用是减少β-H消除的产物。![]()
图5 二联吡啶类配体和适用底物的拓展
2. 菲啰啉（Phenanthrolines）类配体这类配体适用的底物主要是芳基溴代物和烷基溴代物（图6），可以兼容酮、三氟甲基、氟原子、羟基、磺酰胺基、酯基、三氟甲磺酸酯、硼酸酯、锡基、硅基等官能团[5]。引入的烷基可以是伯碳，也可以是仲碳。反应中需要加入0.25当量的NaI，其作用主要包括两方面：第一是它的碘负离子，可以与烷基溴代物发生卤素交换，使得体系中有很小量的更为活泼的烷基碘代物；第二是NaI可以作为锌粉的桥配体，使得Ni(II)更容易被还原到Ni(0)。![]()
3. 吡啶脒（Pyridyl carboxamidines）类配体
这类配体十分高效，能够将芳基底物的适用范围拓展至芳香杂环（图7），芳香杂环结构广泛存在于药物分子中。这类反应也有非常好的官能团兼容性，比如酰胺、硼酸，甚至是羧酸都可以耐受。对于吡啶类化合物，在吡啶的2位、3位和4位，都可以成功地引入烷基。另外，对于传统方法难以引入的含氧四元环结构，也能够通过还原偶联方法成功地实现其引入[6,7]。反应中需要加入0.1当量的三氟乙酸，其作用是活化锌粉。![]()
图7 吡啶脒类配体和适用溴代物的拓展
吡啶脒这类配体不仅适用于溴代物，同时也能实现芳基氯代物和烷基氯代物的偶联（图8）。这类反应对多种官能团具有良好的兼容性，比如巯基、磷酸酯、缩醛、缩酮、醚基、羟基等[8]。反应体系中需要加入1当量的氯化锂，其在反应中发挥关键作用，可以加速Ni(II)在锌粉表面的还原，从而有利于反应的进行。
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图8 吡啶脒类配体和适用氯代物的拓展
4. 三联吡啶（Terpyridines）类配体
这类配体能有效地在芳环上引入叔碳烷基（包括四元环上的叔碳），通常所使用的芳基卤代物为碘代物（图9）。这类反应有比较好的卤素选择性，可优先与碘反应。当芳环上有溴和氯存在时，溴和氯都可以比较好的保留。另外，这类反应除了可以引入叔碳烷基，也可以引入仲碳和伯碳烷基[9]。
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图9 三联吡啶类配体和适用底物的拓展
这类配体主要适用于芳基溴代物和烷基溴代物（图10）。对于一些比较有挑战性的底物（如环丁基卤代物、含氧环丁基卤代物、环烷基甲基卤代物等），DPAs类配体可能会提供更优的选择[10]。![]()
图10 DPAs类配体和适用底物的拓展
Ni催化还原偶联反应的拓展
除了烷基卤代物，烷基羧酸NHP活性酯也可以作为烷基底物的来源，很好地实现C(sp2)-C(sp3)键的构建（图11）。而且还可以引入一些角张力很大的环类结构，比如三元环、二环[1.1.1]戊烷（BCP）、二环[2.1.1]己烷（BCH）、二环[2.2.2]辛烷等[11]。其中BCH是首次通过偶联实现引入，之前都只能通过光照条件下分子内关环来实现。这类反应对多种官能团具有良好的兼容性，比如氰基、醚基、酯基、酰胺、硼酸酯等。
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图11 烷基羧酸NHP活性酯作为烷基自由基前体和适用底物的拓展
通过添加三甲基氯硅烷（TMSCl）可以实现α-氰基乙酸NHP活性酯的脱羧偶联，得到α-芳基腈类化合物[12]。还可以将环丙基α-氨基酸NHP活性酯作为烷基底物来源，直接一步得到1-芳基环丙基胺[13]。类似的，使用Boc保护的甘氨酸NHP活性酯可以得到一系列苄胺类化合物[14]。烷基羧酸NHP活性酯作为烷基自由基前体，进一步丰富了Ni催化还原偶联引入的烷基类型。
2. 双联嚬哪醇硼酸酯（B2Pin2）作为非金属还原剂
除了使用金属锌粉或锰粉作为还原剂，非金属试剂B2Pin2也突破性地实现了芳基卤代物与烷基卤代物的直接偶联[15]。而且该方法适用的烷基底物类型特别丰富，可以是烷基溴代物、烷基碘代物、烷基甲磺酸酯，以及Katritzky盐（图12）。官能团耐受性很高，比如酯基、氰基、磷酸酯基、醛基、酮羰基、硼酸酯基、磺酰胺基、氯原子等均耐受。![]()
图12 B2Pin2作为非金属还原剂和适用底物的拓展
使用B2Pin2作为非金属还原剂的方法也适用于烷基醇[15]，通过添加2-氯-3-乙基苯并噁唑四氟硼酸盐（CEBO）和四丁基溴化铵（TBAB），可以在5 min内将烷基醇转化为相应的烷基溴代物，one-pot高效实现C(sp2)-C(sp3)键的构建（图13）。B2Pin2作为非金属还原剂进一步丰富了Ni催化还原偶联引入烷基的多样性和广泛性，而且使得实验操作和后处理更安全。
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图13 醇作为烷基自由基前体的one-pot偶联
影响Ni催化还原偶联反应的因素主要有适用的底物类型、Ni催化剂、配体、添加剂和还原剂。Ni催化剂的选择有NiCl2、NiBr2和NiI2，配体的选择有二联吡啶类、菲啰啉类、吡啶脒类、三联吡啶类和二吡啶甲基胺类；添加剂的选择有氯化锂（LiCl）、四丁基碘化铵（TBAI）、四丁基溴化铵（TBAB）、四丁基氯化铵（TBACl）、氟化钾（KF）、溴化钾（KBr）、盐酸（HCl）、三氟乙酸（TFA）、三甲基氯硅烷（TMSCl）和三乙基氯硅烷（TESCl）。还原剂有锌粉、锰粉和B2Pin2。Ni催化还原偶联反应为合成化学提供了新的路径，在构建C(sp2)-C(sp3)键时展现出明显的优势：- 烷基底物来源丰富，且便宜易得。相对于传统方法所需要的烷基镁试剂、锌试剂和硼试剂，烷基卤代物的来源丰富得多，而且更便宜易得。
- 成功引入有挑战性的基团，比如位阻比较大的叔碳基团，含氧、含氮的四元环，桥环类的结构（图14），均可成功引入。
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- 良好的官能团兼容性[1,5]。还原偶联反应条件温和，不需要强碱或强亲核试剂，很多官能团都可以兼容，比如-OH、-NHTs、-NHBoc、-NHCbz、-OAc、Ar-OTs、Ar-OTf、-COMe、-CN、-SO2Me、-SnMe3、-SiMe2OH、-BPin、-B(OH)2、-COOEt、-CONH2、-COOH以及β位含离去基团的烷基卤代物等。
- 适合放大。Ni催化还原偶联反应在小试规模和放大规模中均表现出色，可以稳定放大到公斤级。例如，对于关键中间体7[16]，文献尝试了4种方法来构建C(sp2)-C(sp3)键，包括Suzuki反应、Heck反应、Negishi反应、Ni催化的还原偶联，结果显示只有Ni催化的还原偶联可以安全高效地得到目标产物（图15）。7 kg级别的放量反应中，收率为64%，产品纯度达到96.9%。这充分体现了Ni催化还原偶联反应的可靠性和实用性。
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图15 Ni催化还原偶联反应的公斤级放量反应
Ni催化还原偶联反应作为一种全新的策略，在C(sp2)-C(sp3)键构建中展现出独特的优势，成功地合成了众多关键药物分子。众所周知，化学是一门高度依赖实验的学科，每一次底物的调整可能都需要对反应条件和催化系统进行精细的优化。这包括优化反应温度、选择合适的溶剂、合理地使用添加剂，以及筛选适宜的催化剂配体等。有时，甚至需要考虑自身偶联的副反应。尽管可能存在多种反应路径，但如何迅速选择出一种既高效又安全的方法呢？
药明康德研发化学服务部（Research Chemistry Services , RCS）特别搭建反应条件筛选平台，为客户提供定制化的反应条件筛选和优化服务。该平台不断创新和持续拓展，加速药物研发进程，实现降本增效。在Ni催化还原偶联方面，筛选团队凭借专业知识和丰富经验，能够快速、准确地筛选出最佳反应条件，节省实验时间并提高效率。此外，筛选平台涵盖了广泛的反应类型和底物范围，可以为不同的化学反应提供个性化的优化解决方案。
RCS催化筛选平台进行了大量的Ni催化还原偶联反应以实现C(sp2)-C(sp3)键的构建。烷基底物不仅可以是烷基卤代物，也可以是烷基磺酸酯或烷基羧酸NHP活性酯。对比传统的方法，Suzuki和Negishi反应的成功率分别是43%和31%，而Ni催化还原偶联反应的成功率达到了67%。催化剂往往需要与特定的配体相结合才能发挥其最佳催化效果，而配体的结构差异对其空间及电子特性均有影响，这些差异又会进一步影响Ni催化剂的活性。RCS筛选平台构建了具有丰富多样Ni催化配体结构的化合物库，结合已经建立的成熟合成路径，团队可以为客户有效节省时间和精力，减少在配体制备上的资源投入，为快速、有效地开展催化反应提供了坚实的基础。另外，该库中还包含了文献报道中成功率较高的五大类配体结构（图16），并且持续更新中。![]()
图16 库存常用配体
在仪器和设备方面，RCS筛选平台拥有一系列先进和专业化的实验设施，能够高效地处理大量的样本，从而在短时间内获得筛选结果。在操作流程上，团队精心设计了一系列反应筛选参数，通过系统地排列组合不同的反应条件，高通量筛选以快速寻找最优的催化体系。面对众多可行的方法，团队通过对反应底物的细致筛选，确定了最适宜的反应途径。同时，团队充分兼顾高效性和安全性，为后续放大生产提供可靠的工艺路线。RCS催化筛选平台的筛选条件具有很高的可重复性，无论是在小试，还是在大规模的工业生产中。这意味着我们可以在小试阶段优化和确认筛选条件，然后将这些条件直接应用到放大生产中，无需进行额外的调整或优化。这大大提高了整个生产过程的效率，降低了生产成本，并确保了产品的质量稳定性。
在设计合成路线时，我们越来越多地遇到在芳香环上引入烷基的问题。然而，由于底物结构差异，构建难度也各不相同，这在实际的药物合成过程中经常带来诸多挑战。
RCS筛选平台通过采用Ni催化的还原偶联方法，成功地引入了一些在传统方法或光化学方法中难以引入的基团（图17），比如张力比较大的四元环（环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、螺环丁基等），位阻比较大的叔碳（包含开链和环上的叔碳），比较活泼的苄基，以及一些特殊结构（螺浆烷和桥环类结构）等。对于烷基底物中羰基α-位有手性碳的结构，其构型可以很好的保持。Ni催化的还原偶联方法，使之前的“不可得”变为现在的“可得”。![]()
图17 在芳香环上引入比较有挑战性的烷基
在芳香杂环中引入有挑战性的四元环结构时（图18），传统的C(sp2)-C(sp3)键构建策略已无法实现。RCS筛选平台采用Ni催化还原偶联方法，通过分析底物特征，对烷基卤代物、催化剂、配体、金属还原剂、添加剂、溶剂，以及每种试剂的当量、反应温度进行筛选，快速确定了最佳的反应条件，成功合成了一系列分子用于构效分析。在20-30克级规模的反应中，这一系列分子的分离收率稳定在40-60%。充分体现了该方法从小试到放大过程中的稳健性和可靠性。Ni催化的还原偶联方法，不仅“可得”，还“稳得”。
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图18 芳香杂环中成功引入四元环的放量反应
药明康德RCS催化筛选平台的工作流程和方法得益于对大量文献研究的深入分析以及实践经验的积累，经过持续的总结和优化，确保根据最新的科学发现和实验室的实际成果进行更新和调整，使得该平台能够为合作伙伴提供高效且精准的筛选服务，从而加速药物研发的进程。
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