常规酸碱用于酯的水解效果差？这种好方法不能只有我知道
学术
科学
2023-12-02 16:03
上海
羧酸酯水解是有机合成研究中一种十分常见的化学转化。大学本科时我们便学习过酯与Brønsted酸或碱作用可水解为羧酸和醇，羧酸在碱性条件下会进一步转化为对应的羧酸盐。水解反应本身是一个可逆过程，相比Brønsted酸，碱中的OH-具有较强的亲核性，很容易与酯的羰基发生亲核加成/取代，形成的羧酸成盐后还能促进化学平衡正向移动，因而在此类转化中应用更广。![]()
酯在Brønsted碱的作用下水解的反应机理（图片来源：《基础有机化学（第4版）》）早年人们选用的碱一般为NaOH、KOH等强碱，以H2O或MeOH、EtOH等低级醇作为溶剂，有时为了提高水解的速率，还会在体系中加入特定的相转移催化剂。例如，高级脂肪酸的甘油酯（油酯）在NaOH水溶液中水解可得到甘油（丙三醇）与高级脂肪酸的钠盐，后者是制作肥皂的原料。这种经典的反应又称为皂化反应，在日用化工领域应用颇为频繁。皂化反应通式（图片来源：《基础有机化学（第4版）》）空间位阻大的酯水解较为困难，美国明尼苏达大学（University of Minnesota）的Paul G. Gassman教授借助原位制取的无水KOH解决了这一问题。其间他将KOtBu加入Et2O或THF中，缓慢滴加化学计量的H2O便可得到高活性、精细的KOH。此时特戊酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、叔丁醇等大位阻结构衍生的酯在室温下便可顺利水解。空间位阻大的酯在高活性无水KOH的作用下水解（图片来源：参考资料[2]）后续还有人利用特定的Brønsted酸（如MsOH、p-TsOH）高效完成了酯的水解。不过，随着酯的结构愈发复杂，大家也意识到使用强酸、强碱设计水解过程存在很大的局限性，底物中包含对酸、碱敏感的官能团自是无法兼容。不少人着眼于探索新的反应机制实现殊途同归，一些亲核试剂（LiI、NaCN、PhSNa、LiSnPr等）可通过对羧酸酯SN2去烷基化的方式得到羧酸，此时体系的酸碱性一定程度削弱，但底物限于一级、二级醇衍生的酯，且大多需要在加热的情况下进行，反应条件仍旧较为苛刻。LiI作为亲核试剂实现酯的去烷基化（图片来源：参考资料[3]）Lewis酸BX3（X = Cl, Br）也能通过对烷氧基活化实现其C-O键断裂。美国南加州大学（University of Southern California）的George A. Olah还将Me3SiCl与NaI混合，借助原位生成高活性的Me3SiI完成了类似的转化。但上述硼、硅试剂本身化学反应活性很强，可与多种官能团作用，底物适用范围同样有限。Me3SiCl/NaI参与酯及内酯结构的去烷基化（图片来源：参考资料[5]）今天要为大家介绍一种硅醇类亲核试剂Me3SiONa、Me3SiOK，两者在室温条件下就能将不同结构的羧酸酯转化为相应的羧酸，可兼容多种敏感的官能团。尽管Me3SiONa、Me3SiOK的分子结构十分简单，很多人或许还是第一次接触这类硅醇形成的碱金属盐。的确，相比MeOM、EtOM、tBuOM（M = Li, Na, K）等烷基醇衍生的碱，前者在平日的研究与工作中出现频率并不高。早在19世纪70年代，人们就已经开始研究各种三烷基硅醇盐的化学性质。1946年，美国宾夕法尼亚州立大学（The Pennsylvania State University）的F. C. Whitmore教授首次报道了Me3SiONa的合成。他以六甲基二硅氧皖（Me3SiOSiMe3）作为原料，经浓硫酸水解得到Me3SiOH，随后在无水的间二甲苯中与金属Na混合，或是将其加入浓NaOH（12 N）水溶液中即可。后续其他人还陆续合成出三甲基硅醇锂（Li）、钾（K）、铷（Rb）、铯（Cs）甚至是其他过渡金属盐。直接将Me3SiOSiMe3与NaOH水溶液混合也能一步得到目标产物，Me3SiOK同样可通过类似的方法获取。早期Me3SiONa的合成方法（图片来源：参考资料[6]）不过，很长一段时间里，这类化合物在有机合成中的应用并未得到充分的发掘。直到1984年，杜邦公司（E. I. du Pont de Nemours and Company）的E. D. Laganis与B. L. Chenard使用Me3SiOK作为亲核试剂，无水Et2O作为溶剂，室温下能以良好的收率（84%）将4-氯苯甲酸甲酯转化为4-氯苯甲酸钾，反应在4小时内便可顺利完成。脂肪族羧酸酯（如庚酸甲酯）在这种试剂的作用下也能高效去烷基化，反应时间稍长。两人还将参与反应的底物进一步拓展为酰卤化合物（X = F, Cl），同样可得到对应的羧酸钾盐。Me3SiONa用作亲核试剂所需的反应温度一般更高。Me3SiOK作为亲核试剂将4-氯苯甲酸甲酯转化为相应的羧酸（图片来源：参考资料[1]）此后也有一些工作报道了个别羧酸酯结构利用Me3SiOK或Me3SiONa实现去烷基化。2007年，BELUPO制药公司的Marija Lovrić等人对这种转化的底物适用范围进行了系统的考察。他们发现，反应选择THF作为溶剂，Me3SiONa作为亲核试剂，室温下就能以良好至优异的收率将一系列芳香及脂肪族羧酸酯转化为相应的羧酸。换用Me3SiOK反应结果与之大体相同，底物中对碱敏感的官能团（如酚OH）不会受到明显的影响。Me3SiOK或Me3SiONa作为亲核试剂实现不同结构芳香及脂肪族羧酸酯的去烷基化（图片来源：参考资料[8]）该方法对一级、二级醇衍生的酯具有很好的适用性，R2为苯氧基时也可顺利参与反应，但叔丁酯去烷基化的效果较差。对于光学纯α-氨基酸衍生的酯，部分结构转化为羧酸时能良好地保持其立体构型，苯甘氨酸、苯并氨酸酯由于在反应过程中会发生烯醇-羰基互变异构，外消旋化较为严重。光学纯α-氨基酸衍生的酯参与去烷基化（图片来源：参考资料[8]）尽管存在以上局限性，考虑到这种硅醇类亲核试剂参与反应时条件十分温和，官能团兼容性好，因而不失为一种可靠的手段完成其他方法难以实现的去烷基化过程。相比经典的水解反应，这类反应又可在无水的情况下完成同样的转化，也具有特定的优势。例如，包含桥环结构的溴代甲酸酯1加入MOH水溶液（M = Li, Na, K）时Br原子也会一并水解，此时便需要选择无水反应体系。Me3SiOK将溴代甲酸酯1转化为溴代羧酸钾盐2（图片来源：参考资料[9]）Me3SiOK在大规模的药物合成工艺中也得到了切实的应用，在此不妨展示两项工作。2017年，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司的Michael J. Smith等人在合成溶血磷脂酸受体1（LPA‑1）拮抗剂BMS-986020（1）时便用到了这种试剂。合成的最后一步需要将甲酸酯7转化为最终的羧酸产物。起初以NaOH作为碱，EtOH作为溶剂会不可避免地得到异噁唑氨甲酸酯基团溶剂解的副产物8和9，换用Me3SiOK便成功解决了这一问题，反应规模可达百公斤量级。异噁唑氨甲酸酯基团溶剂解的副产物8和9（图片来源：参考资料[10]）LPA‑1拮抗剂BMS-986020的合成（图片来源：参考资料[10]）辉瑞（Pfizer）公司的Bryan Li等人在对ALK/ROS1抑制剂（ALK：间变性淋巴瘤激酶）lorlatinib（1）的合成工艺进行优化时同样涉及将苯甲酸酯10转化为羧酸中间体11。常规的水解反应除了作用于酯基，还会影响吡唑环上的CN，但以Me3SiOK作为亲核试剂则能选择性地与酯基反应。ALK/ROS1抑制剂lorlatinib合成工艺的优化（图片来源：参考资料[11]）Me3SiONa、Me3SiOK在室温下均为白色固体，目前均已商品化。这类试剂除了能将羧酸酯转化为羧酸，在其他类型的反应中也有出色的表现，感兴趣的读者可点击文末的“阅读原文”了解更多内容。[1] Kristýna Bürglová et al., Application of Trimethylsilanolate Alkali Salts in Organic Synthesis. Synthesis 2018, 50, 1199.[2] Paul G. Gassman et al., A General Procedure for the Base-Promoted Hydrolysis of Hindered Esters at Ambient Temperatures. J. Org. Chem. 1977, 42, 918.[3] John McMurry, Ester Cleavages via SN2-Type Dealkylation. Org. React. 1976, 24, 187.[4] Edwin Haslam et al., Recent developments in methods for the esterification and protection of the carboxyl group. Tetrahedron 1980, 36, 2409.[5] George A. Olah et al., Synthetic methods and reactions. 62. Transformations with chlorotrimethylsilane/sodium iodide, a convenient in situ iodotrimethylsilane reagent. J. Org. Chem. 1979, 44, 1247.[6] L. H. Sommer et al., Properties of the Silicon-Hydroxyl Bond in Trialkylsilanols. J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 2282.[7] E. D. Laganis et al., Metal silanolates: organic soluble equivalents for O-2. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5831.[8] Marija Lovrić et al., Scope and Limitations of Sodium and Potassium Trimethylsilanolate as Reagents for Conversion of Esters to Carboxylic Acids. Croatica Chemica Acta 2007, 80, 109.[9] Janusz Rachon et al., Rearrangement of a bicyclic [2.2.2] system to a bicyclic [3.2.1] system. Nonclassical ions. J. Org. Chem. 1989, 54, 1006.[10] Michael J. Smith et al., Development of a Concise Multikilogram Synthesis of LPA‑1 Antagonist BMS-986020 via a Tandem Borylation-Suzuki Procedure. Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 1859.[11] Bryan Li et al., Exploratory Process Development of Lorlatinib. Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 1289.
