第一个字就念错的催化剂，如何一步步成为光反应中的佼佼者（二）

上周我们初步为大家介绍了吖啶鎓盐类光氧化还原催化剂的发展历程及其在催化氧化反应中的表现（见文末推荐阅读）。最早得到大范围推广应用的结构为9-均三甲苯基-10-甲基吖啶鎓高氯酸盐（Mes-Acr-Me⁺ClO₄^-），2004年由日本大阪大学（Osaka University）的Shunichi Fukuzumi教授开发设计。氮杂蒽骨架的9位取代空间位阻较大的2,4,6-三甲苯基能有效提高分子的化学稳定性，同时也可将荧光量子产率和激发态寿命保持在可观的水平。Mes-Acr-Me⁺经可见光照射得到的激发态还原电势可达2.06 V，后续形成的电荷转移态还原电势为1.88 V，能直接将H₂O氧化。

吖啶鎓盐Mes-Acr-Me⁺ClO₄^-的结构（图片来源：参考资料[1]）

Fukuzumi教授还利用Mes-Acr-Me⁺ClO₄^-作为催化剂，O₂作为氧化剂，完成了蒽、四取代乙烯、不同取代基修饰的甲苯等各类化合物的氧化。这种吖啶鎓盐的合成方法并不复杂，人们可以使用商品化的N-甲基吖啶酮作为原料，将2-溴-1,3,5-三甲基苯转化为相应的芳基锂或格氏试剂后对其亲核加成，再加入HClO₄酸化水解便得到目标结构。

Mes-Acr-Me⁺ClO₄^-的合成方法（图片来源：参考资料[10]）

此前我们还提到，美国北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）的David A. Nicewicz教授同样对这种催化剂的应用潜力进行了深入发掘，并陆续报道了一系列不同类型的光氧化还原催化反应，研究较为系统的当属烯烃的反马氏（anti-Markovnikov）加成。

大学本科时我们便学习过，非对称的烯烃在Brønsted酸（如HX（X = Cl, Br, I）、H₂SO₄）的作用下可发生亲电加成反应，绝大多数情况下会得到马氏（Markovnikov）加成的产物，即酸中的氢原子加在含氢较多的双键碳原子上，其驱动力在于反应过程中可形成更稳定的碳正离子。想要从相同的原料出发选择性获取反马氏加成的产物，需借助特定的催化剂才能实现。

烯烃参与亲电加成反应的能量示意图（图片来源：参考资料[4]）

早年人们开发了形形色色的过渡金属催化体系来完成此类转化。以烯烃的氢胺化为例，德国罗斯托克大学（Universität Rostock）的Matthias Beller教授在1997年将阳离子型的Rh催化前体[Rh(cod)₂]BF₄与PPh₃混合，可实现二级胺对苯乙烯类化合物的反马氏氧化胺化。2003年，彼时任职美国耶鲁大学（Yale University）的John F. Hartwig教授则借助双齿膦配体配位的Rh催化剂完成了苯乙烯类底物的氢胺化，反应同样遵循反马氏加成规则；次年，他又报道了Ru催化体系，也能以优异的选择性得到类似的产物。这类方法一般仅适合单取代的苯乙烯，应用范围十分有限。

Beller教授发展的Rh催化苯乙烯类化合物的反马氏氧化胺化（图片来源：参考资料[4]）

Hartwig教授发展的Rh、Ru催化苯乙烯类化合物的反马氏氢胺化（图片来源：参考资料[6][7]）

还有人发现，烯烃经单电子转移（SET）可形成对应的自由基阳离子1.1，常规的胺、醇等极性亲核试剂通常会优先进攻其取代基较少的位点。这种反应规律也得到理论计算的支持，其区域选择性取决于亲核加成中间体1.2、1.3在体系中的分布情况。由于后者在热力学上更稳定、比例更高，因而也能实现反马氏加成。

烯烃形成自由基阳离子后与亲核试剂加成的选择性（图片来源：参考资料[9]）

如此看来，设计反应的关键在于发展有效的途径将烯烃单电子氧化，由此得到相应的自由基阳离子。美国明尼苏达大学（University of Minnesota）的Paul G. Gassman教授曾以1-萘甲腈和联苯作为光敏剂，分别完成了1-甲基环己烯的反马氏氢甲氧基化、水合及氢乙酰氧基化。尽管反应的区域选择性尚可，但目标产物的收率很低，其间光敏剂的用量也较大。

1-萘甲腈和联苯作为光敏剂完成1-甲基环己烯的反马氏氢官能化（图片来源：参考资料[8]）

光激发态的1-萘甲腈具有很强的氧化性（氧化电势为1.84 V），足以将1-甲基环己烯（E_p/2 = 1.77 V）单电子氧化，但其本身很容易与体系中的其他亲核物种反应。以往常见的Ru^II、Ir^III过渡金属配合物催化剂仅适用于富电子烯烃（E_p/2 < 1.3 V），想要实现更多不同结构烯烃的氢官能化，研究的焦点便落在寻找合适的光氧化还原催化剂。

吖啶鎓盐便能做到这一点。2012年，Nicewicz教授以Mes-Acr-Me⁺ClO₄^-作为催化剂，完成了苯乙烯、三取代脂肪族烯烃衍生的醇分子内的反马氏氢烷氧基化，最终得到氧杂环类环化产物。从反应机制上看，烯烃在激发态*Mes-Acr-Me⁺的作用下氧化为对应的自由基阳离子，与此同时形成还原态的Mes-Acr-Me·。前者与亲核物种加成后还需进一步发生氢原子转移（HAT）才能得到氢官能化产物。于是，Nicewicz教授又在体系中加入2-苯基丙二腈（PMN）作为HAT试剂。PMN除了用作氢原子供体，产生的自由基中间体13还能将Mes-Acr-Me·重新氧化为Mes-Acr-Me⁺，由此构成光氧化还原/HAT双催化循环。

Mes-Acr-Me⁺ClO₄^-催化烯烃衍生醇的分子内反马氏氢烷氧基化（图片来源：参考资料[10]）

光氧化还原/HAT双催化循环（图片来源：参考资料[10]）

第二年，他又将光氧化还原催化剂换作抗衡阴离子为BF₄^-的9-均三甲苯基-10-甲基吖啶鎓盐Mes-Acr-Me⁺BF₄^-，实现了苯乙烯、三取代脂肪族烯烃衍生的胺分子内的氢胺化，同样能以此构建各种不同的氮杂环结构。研究发现，PhSH用作HAT试剂比PMN的反应效果更好，用量也更少。

Mes-Acr-Me⁺BF₄^-催化烯烃衍生醇的分子内反马氏氢胺化（图片来源：参考资料[9]）

后续他又利用吖啶鎓盐进一步开发了分子间的反马氏氢官能化过程，下表便展示了一部分具有代表性的工作，考察的底物集中于苯乙烯、三取代脂肪族烯烃类化合物。例如，反应以Mes-Acr-Me⁺BF₄^-作为催化剂，PhSH或PhSO₂Na用作HAT试剂，烷基或芳香羧酸能以良好的区域选择性对烯烃的碳-碳双键反马氏加成。亲核试剂还可换为醇（如MeOH）、磺酰胺（如NH₂Tf）、氮杂芳香烃（吡唑、吲唑、1,2,3-氮唑等）甚至是HCl、HF、甲磺酸等Brønsted酸。如果亲核活性物种中包含碳-碳双键、叁键等不饱和基团（如烯/炔丙醇、α,β-不饱和羧酸），人们还能以此设计相应的自由基环加成反应。

Nicewicz教授开发的分子间反马氏氢官能化反应（图片来源：参考资料[1]）

除此之外，Nicewicz教授还尝试将这类催化剂用于光氧化还原催化芳香烃的胺化反应。尽管彼时过渡金属催化芳香烃C-H键胺化的研究已取得了显著的进展，但仍旧存在改进的空间：大多数反应需要使用胺作为限制试剂（limiting reagent），芳香烃的用量较大，并且反应的选择性有待提高，常常会得到区域异构的混合产物。另外，胺化来源仅限于胺类化合物，酰胺、氮杂芳香烃等其他类型的含氮结构无法有效参与偶联。

2015年，他报道了一种新型结构的吖啶鎓盐——3,6-二叔丁基-9-均三甲苯基-10-苯基吖啶四氟硼酸盐（PC2）。早期的研究发现，某些反应中Mes-Acr-Me⁺氮杂蒽的2、7或3、6位也会受到体系中亲核、自由基活性物种的影响，有时还会发生N-去甲基化，导致催化剂失活。3、6位进一步修饰大位阻的^tBu，并将N原子取代的CH₃换作Ph能有效规避这些问题，分子骨架的稳定性得以提高。

吖啶鎓盐Mes-Acr-Me⁺ClO₄^-结构的改进（图片来源：参考资料[2]）

Nicewicz教授利用PC2作为光氧化还原催化剂，吡唑、咪唑、1,2,3-氮唑等氮杂芳香烃作为含氮来源，完成了不同结构（杂）芳香烃的C-H键氧化胺化。反应以（杂）芳香烃作为限制试剂，含氮试剂的用量不超过2当量，能以良好的选择性得到芳香环对位C-N键偶联的产物。其间还需加入氧化剂O₂，TEMPO用作助催化剂能与自由基中间体A发生HAT，完成其氧化芳构化，同时避免反应物与PC2在过氧自由基的作用下分解。

PC2催化（杂）芳香烃的C-H键氧化胺化（图片来源：参考资料[2]）

（杂）芳香烃的C-H键氧化胺化可能的反应机理（图片来源：参考资料[2]）

随后，他又将参与氧化胺化的芳香烃底物拓展至药物分子中常见的杂芳香环结构，可实现复杂结构分子的后期修饰。结合理论计算与大量的实验数据，他还总结出不同类型化合物参与C-N键偶联反应活性及区域选择性的规律，如下表所示。A类底物发生C-H键氧化胺化的区域选择性与芳香亲电取代反应相似，主要受给电子能力最强的取代基影响；对于B类化合物，反应发生在氮鎓或氧鎓自由基阳离子亲电活性最强的位点；C类底物为贫电子杂芳香烃，氧化较为困难，一般不发生反应。

不同类型杂芳香烃参与氧化胺化反应活性及区域选择性的分类（图片来源：参考资料[14]）

事实上，Nicewicz教授基于吖啶鎓盐类光氧化还原催化剂开发的化学转化远不止于此，受篇幅影响，不再作进一步展开介绍。感兴趣的读者可以点击文末的“阅读原文”进行深入了解，其中还包括一些其他团队在该领域研究中做出的努力。

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参考资料

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