我们在上一篇文章中初步介绍了近年来人们在Ni催化C(sp2)-C(sp3)键交叉偶联反应研究中取得的进展，其中主要涉及美国罗切斯特大学（University of Rochester）Daniel J. Weix教授与上海大学龚和贵教授的工作（见文末推荐阅读[1]）。Weix教授在2010年报道了首个Ni催化卤代苯与非活化卤代烷烃的还原交叉偶联，各种不同结构的一级溴、碘代烷烃与碘代苯可在这种反应体系下高效发生反应。随后，他又将卤代苯底物拓展为溴代苯、溴代烯烃甚至是活性较高的氯代苯。龚和贵教授则在此基础上拓宽了C(sp3)合成子的适用范围，让空间位阻更大的二级、三级卤代烷烃也能顺利参与偶联，区域异构化的混合产物同样能得到很好的抑制。
Weix教授报道的Ni催化C(sp2)-C(sp3)键交叉偶联反应（图片来源：参考资料[3]）龚和贵教授报道的Ni催化C(sp2)-C(sp3)键交叉偶联反应（图片来源：参考资料[4]）以上工作所选用的还原剂为Mn粉或Zn粉。Weix教授还考察了金属Zn形态及活性对还原偶联效率的影响，无论其呈粉末状还是片状，反应结果不会发生实质性改变。Zn粉放置时间较久会出现反应速率变慢，此时可利用适量的HCl除去其表面的氧化膜，或是相继加入BrCH2CH2Br、TMSCl进行活化。不过，前者可能会由于Zn粉活性过高导致卤代烃的碳-卤键直接对Zn氧化加成，产生一定量氢化脱卤的副产物，故必须控制其活化时间。这类Ni催化体系本身并不需要严格无水无氧，用于克量级规模的合成操作起来也十分方便。以Weix教授在2012年报道的溴代烷烃与溴代苯的还原交叉偶联为例，溶剂中的含水量达到1000 ppm也不会对反应的产率和选择性造成明显的影响。体系中存在少量的O2亦是如此，但过多会使反应的诱导期加长，甚至转化不完全。2015年，Weix教授又使用4,7-二苯基-1,10-菲啰啉作为配体，设计了Ni催化2-氯吡啶与溴代烷烃的偶联过程，将C(sp2)合成子的结构进一步拓展为卤代杂芳香烃。此时宜选择Mn粉作为还原剂，2-氯吡啶在Zn粉的作用下会发生氢化脱卤。该反应对体系温度要求较为严格，一般需控制在40 ℃左右，室温下反应速率慢且转化不完全，升至60 ℃又会使交叉偶联的选择性下降，2-氯吡啶甚至也会分解。Ni催化2-氯吡啶与溴代烷烃的还原交叉偶联（图片来源：参考资料[5]）当然，参与还原偶联的C(sp3)合成子同样不限于卤代烷烃。次年，他又着眼于研究烷基羧酸衍生的N-羟基邻苯二甲酰亚氨酯，实现了其与碘代苯的脱羧偶联。不少人对于这种具有氧化还原活性的酯或许并不陌生，早年我们在讨论光氧化还原催化领域研究相关的内容时展示过该类化合物在脱羧硼化、氟化等转化中的应用。N-羟基邻苯二甲酰亚氨酯在可见光的照射下能高效脱羧形成烷基自由基，现如今，借助热引发体系也能达到同样的目的。该反应以(dtbbpy)NiBr2作为催化剂（dtbbpy = 4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶），Zn粉用作还原剂，室温下便可顺利进行，大部分一级、二级烷基羧酸转化为相应的酯后都能以良好至优异的收率得到脱羧芳基化的产物。Ni催化碘代苯与N-羟基邻苯二甲酰亚氨酯的C(sp2)-C(sp3)键偶联（图片来源：参考资料[6]）此后的几年间，Weix教授又与辉瑞（Pfizer）公司的Eric C. Hansen博士合作，开发了一系列具有2-吡啶甲脒结构的新型配体。相比于2,2’-联吡啶、1,10-菲啰啉等经典的双齿氮配体，这类结构与Ni催化剂结合可完成以往反应效果差甚至难以实现的化学转化，如邻位强配位基团取代的溴代苯（2-溴苯甲酸乙酯、N-叔丁氧羰基-2-溴苯胺等）与溴代烷烃偶联、溴代吡啶与卤代烷烃偶联、氯代（杂）芳香烃与氯代烷烃偶联。鉴于在早期的文章中我们曾详细介绍过这部分工作（见文末推荐阅读[2][3]），在此不作赘述。各种不同结构的2,2’-联吡啶、1,10-菲啰啉及2-吡啶甲脒类配体（图片来源：参考资料[7]）2022年，艾伯维（AbbVie）公司的Alexander J. Rago博士、Ying Wang博士等人另辟蹊径，将具有二（2-吡啶甲基）胺骨架结构的三齿氮配体与Ni催化前体NiCl2·DME结合，探究溴代烷烃与溴代苯C(sp2)-C(sp3)键偶联的效果。这类配体看似结构复杂，但合成起来十分简单，只需将给定的一级脂肪胺与2当量2-卤甲基吡啶混合，在Na2CO3的作用下发生SN2亲核取代一步制得。改变吡啶环的取代基与脂肪胺烷基的结构可对配体的空间及电子特性进行精细调控，并进一步影响Ni催化剂的活性。二（2-吡啶甲基）胺类配体的合成方法（图片来源：参考资料[8]）其间他们通过高通量实验（HTE）筛选出三种参与催化效果较好的配体L20、L32、L33，相比dtbbpy，这些结构用于还原交叉偶联时目标产物的收率往往更高，尤其是二级溴代烷烃作为底物优势更明显。例如，以往包含张力环的溴代环丙烷、环丁烷参与反应的效果很差，但借助这种方法可以得到有效的改观。除此之外，这种反应体系还能用于复杂分子的后期修饰，有望在药物化学研究中得到推广应用。二（2-吡啶甲基）胺类配体参与Ni催化还原交叉偶联的效果（图片来源：参考资料[8]）清华大学的李超教授在2023年同样利用三联吡啶类的三齿氮配体L7发展了一种有趣的还原交叉偶联反应。考察的卤代苯中苯环同时修饰溴、碘原子，其间仅C-I键参与偶联，溴原子不会受到影响。C(sp3)合成子则涵盖了多种结构的一级、二级乃至三级溴代烷烃，L7有时需根据实际情况换为配体L8。溴代碘代苯的C-I键选择性参与Ni催化的还原交叉偶联（图片来源：参考资料[9]）密度泛函理论（DFT）计算表明，对于L8配位的Ni催化活性物种，C-I键对金属中心氧化加成的活化能比C-Br键更低，由此实现化学区分。保留的C-Br键可通过其他类型的偶联反应完成后续衍生化。DFT计算解释溴代碘代苯参与反应的化学选择性（图片来源：参考资料[9]）某种程度上讲，Ni催化剂所选择的配体见证了C(sp2)-C(sp3)键交叉偶联研究的发展，从最初的4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶（dtbbpy）与o-(Ph2P)2C6H4联用到仅使用2,2’-联吡啶或1,10-菲啰啉其中一类配体，从开发全新结构的2-吡啶甲脒类配体到探索三齿氮配体二（2-吡啶甲基）胺参与反应的活性。每一次新的发现同样在对Ni催化体系的配体库进行重要扩充，为其他类型的转化过程带来新的启示。[1] Christiane E. I. Knappke et al., Reductive Cross-Coupling Reactions between Two Electrophiles. Chem. Eur. J. 2014, 20, 6828.[2] Matthew J. Goldfogel, Liangbin Huang, Daniel J. Weix. Cross-Electrophile Coupling: Principles and New Reactions in Nickel Catalysis in Organic Synthesis: Methods and Reactions; Wiley-VCH: Weinhelm, Germany, 2019.[3] Daniel J. Weix, Methods and Mechanisms for Cross-Electrophile Coupling of Csp2 Halides with Alkyl Electrophiles. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1767.[4] Jun Gu et al., Nickel-catalyzed reductive coupling of alkyl halides with other electrophiles: concept and mechanistic considerations. Org. Chem. Front. 2015, 2, 1411.[5] Daniel A. Everson, Nickel-Catalyzed Cross-Electrophile Coupling of 2-Chloropyridines with Alkyl Bromides. Synlett 2014, 25, 233.[6] Kierra M. M. Huihui et al., Decarboxylative Cross-Electrophile Coupling of N‑Hydroxyphthalimide Esters with Aryl Iodides. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5016.[7] Eric C. Hansen et al., New ligands for nickel catalysis from diverse pharmaceutical heterocycle libraries. Nat. Chem. 2016, 8, 1126.[8] Alexander J. Rago et al., Di(2-picolyl)amines as Modular and Robust Ligands for Nickel-Catalyzed C(sp2)−C(sp3) Cross-Electrophile Coupling. Org. Lett. 2022, 24, 8487.[9] Xiaoyuan Ying et al., Nickel-Catalyzed C-I-Selective C(sp2)−C(sp3) Cross-Electrophile Coupling of Bromo(iodo)arenes with Alkyl Bromides. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202304177.
