在药物发现和早期研究阶段，往往需要合成大量的化合物进行构效研究及后续药效筛选。通过分析过去四十年来大量美国专利中的化学反应和药物分子数据，我们发现过渡金属催化反应在药物化学中占据了重要地位。其中，钯（Pd）催化交叉偶联反应因可以有效地构建碳-碳键和碳-杂原子键，已成为有机合成化学家构筑复杂分子结构的强大工具。这类反应在药物发现和复杂天然产物的合成领域获得了广泛而深入的应用。
钯（Pd）催化在药物合成中的应用
提到钯（Pd）催化的交叉偶联反应，大家可能对很多反应都耳熟能详，比如，Heck反应，它涉及卤代芳香烃/烯烃与另一分子烯烃的反应；Negishi偶联，这一反应与芳基/烯基锌试剂有关；还有Suzuki-Miyaura偶联，它是与芳基/烯基硼酸（酯）的反应。这些催化反应通常是合成多种药物分子的关键步骤。例如，抗偏头痛药Naratriptan的合成过程就采用了Heck反应引入同源侧链[1]（图1）；降压药Valsartan的合成过程中，使用了Negishi偶联来建立碳-碳键[2]（图2）；而抗癌药物Lapatinib的合成则涉及到Suzuki-Miyaura偶联，以构建其核心骨架[3]（图3）。
图1 Heck反应引入Naratriptan药物的同源侧链
图2 Negishi偶联建立Valsartan药物的关键中间体
图3 Suzuki-Miyaura偶联构建Lapatinib药物的核心骨架
除了上述提到的C-C键的构建，Pd催化在C-N键形成反应的研究中同样扮演着重要角色。Buchwald-Hartwig偶联可以说是构建C-N键的经典反应，可用于高效合成各种不同的（杂）芳香胺及其衍生结构。以精神分裂症药物Aripiprazole为例，其合成过程中就利用了Buchwald-Hartwig偶联来构建哌嗪结构[4]（图4）。
图4 Buchwald-Hartwig偶联构建Aripiprazole药物的关键中间体
简言之，Pd催化的化学转化以其温和的反应条件、良好的官能团兼容性著称，这使得在构建药物分子时，可以高效率和高选择性地进行。
钯（Pd）催化在药物合成中的应用难点
虽然Pd催化偶联反应在药物合成中因其高效性而备受推崇，但由于反应底物的复杂性，配体的多样性等因素，钯催化在实际应用中并非一帆风顺，可能经过多次尝试才能得到反应条件的最优解。
难点1：催化体系对底物结构的依赖性高，如何高效组合反应条件
钯催化的偶联反应体系涉及配体、碱、溶剂、添加剂及温度等，任何一个条件没有恰当匹配，都有可能导致反应的失败。在实际应用中，尤其是对于新型底物，这种反应的失败率可能很高，有时甚至会超过50%。因此，一个好的反应结果往往需要对各种条件进行测试，并快速筛选出最优的反应条件组合。
以降血糖药LX2761的汇聚式合成为例[5]，关键步骤是构建C(sp2)-C(sp3)的Suzuki-Miyaura偶联反应（图5），这一步反应的转化率和催化剂的用量直接关系到最终产物的质量。起初作者尝试了一些文献报道的催化反应体系，但转化率不高且伴有水解的副产物生成。通过对底物官能团的筛选以及对催化体系的优化，研究者最终将收率提高至85%。
图5 降血糖药LX2761的关键合成步骤
难点2：如何提高反应选择性，有效抑制副产物的生成
在常见的偶联反应中，还经常面临脱卤副产物的生成，或因催化体系选择性不高而引发的竞争性副反应。这些问题对于实现高效合成至关重要。因此，如何提高反应的转化率并抑制副产物的生成是亟需解决的问题。
难点3：如何合理选择催化体系中的配体
配体在钯催化偶联反应中发挥着重要的作用[6-13]（图6），其贡献主要体现在提高反应效率和选择性，扩大反应的适用范围，使得反应在更温和的条件下进行。
通过设计和选择合适的配体，可以有效调节催化剂的电子特性和立体环境，进而显著提升反应的效率和选择性。同时，新型配体的开发使得一些原本难以进行的钯催化偶联反应得以实现，进一步扩大了这类反应的适用范围。适当的配体还可以使反应在更为温和的条件下进行，如降低反应的温度，减小反应压力，或在更环保的溶剂中进行。此外，配体的选择和设计也可以影响催化剂的活性和稳定性，这对提高反应的原子经济性具有重要影响。例如，某些特定的配体可以提高钯催化剂的稳定性和再利用性，从而提高反应的原子经济性。由此可见，选择合适的配体，与Pd形成高效、稳定的组合尤为重要。
图6 钯催化体系一些常用配体
难点4：如何对钯催化剂进行妥善后处理
钯的安全性需要引起足够的重视。钯元素的潜在毒性可能对人体健康构成威胁，因为钯离子可通过呼吸、消化以及皮肤接触进入人体内部，并可能对肺、肝和肾等器官造成损伤。长期接触还可能引起过敏反应，如皮疹或哮喘等。因此，在药物合成的过程中，使用钯催化剂后必须对其进行彻底的移除。另外，通过优化反应条件减少钯催化剂的用量，不仅可以减少对环境和人体的潜在危害，还能简化后处理过程。
高效、经济、定制化的催化筛选服务
为了进一步提高化学合成效率，降低成本，并实现可持续性，药明康德研发化学服务部（Research Chemistry Services , RCS）特别搭建反应条件筛选平台，为客户提供定制化的反应条件筛选和优化服务。其中催化筛选平台包含碳-碳键及碳-杂原子键的构建，通常情况下整个筛选流程从送样到获得结果只需要两个工作日。自2015年底建立催化筛选平台以来，筛选反应平均成功率已提高至60%——即每10个在实验室中已经归于“失败”的金属偶联反应，就有6个可以通过筛选平台“起死回生”。截至2023年年底，该平台已完成约5万个反应条件的筛选工作。具体来说，该平台具有如下优势：
对各种交叉偶联反应的优化具有丰富的经验，例如Buchwald-Hartwig偶联、Suzuki-Miyaura偶联、Negishi偶联、Heck反应、Ullmann反应、Sonogashira偶联、光催化反应、C-H活化反应及烯烃复分解反应等。
收集了100多种金属催化剂-配体组合，包含三、四代和六代的Pd催化剂、Cu催化剂、Ni催化剂、Ir催化剂、Ru催化剂、Rh催化剂及各种草酰胺配体等。
需要的原料量少，如24或96孔金属板投料，单个反应所需原料可低至1 mg。
多个化学平台每年能够进行总数在5000套以上的试剂盒筛选。
配备无水无氧环境下操作的手套箱，以满足特定条件下的实验需求。
图7 催化筛选平台反应设备和仪器
钯（Pd）催化筛选案例分享
案例1：Buchwald-Hartwig偶联反应催化筛选
在设计合成路线时，我们通常会通过催化偶联反应来构建C(sp2)-N键。然而，由于底物结构和电性的差异，构建C(sp2)-N键的难度也各不相同，这在实际的药物合成过程中经常带来诸多挑战。
RCS的催化筛选平台能够有效地提高工作效率。该平台集成了众多的催化剂和配体信息，能够根据用户的具体需求，结合以往经验和最新的科研文献进行条件的筛选和比较，以确定最适合的催化体系。
举例来说，某团队尝试进行Buchwald-Hartwig偶联反应时（图8），由于底物结构的电子效应、杂原子和基团等因素影响，结果收率很低，产率不到10%。如果后续放大到克级或更大规模时，将面临着挑战，因为这将意味着需要投入大量的原材料、人力和其他资源。
为了提高Buchwald-Hartwig偶联反应的转化率和效率，并为放大过程做好准备，该团队借助RCS筛选平台进行优化。依托丰富的经验和对最新文献的研究，筛选团队对钯催化剂、碱和溶剂进行了96个高通量反应筛选。在短短48小时内，就锁定了最优的反应条件，并以85%的分离收率成功得到了目标产物。
对于该项目中具有类似结构的其他Buchwald-Hartwig偶联反应，平台的催化体系同样取得了良好的效果。更重要的是，当被应用到放大生产过程时，该催化体系依然实现了优秀的转化效果。这展示了我们筛选出的方法在从小试到放大过程中的稳健性和可靠性。
图8 Buchwald-Hartwig偶联反应催化筛选
案例2：Suzuki-Miyaura偶联反应催化筛选
RCS平台的筛选工作不仅仅是基于长达9年的经验积累而建立的模板反应，更提供了专属的、一对一的定制服务。常规的筛选流程是：首先团队提出筛选需求，然后经过我们详细的前期沟通，了解该类反应的现状，并据此定制筛选模板。
举例来说（图9），某团队在进行Suzuki-Miyaura偶联反应的关键步骤时遇到了困难，反应转化率仅有10%，他们希望通过RCS的筛选平台提高收率。我们与化学合成团队深入沟通后，以客户初步筛选的最优条件为起点，进一步筛选和优化，利用丰富的经验和广泛的金属催化剂-配体组合，尝试了各种反应条件。我们敏锐地发现在强碱条件下，反应的收率可以提高5%，但是，这个提升幅度还未达到预期。在此基础上，筛选平台大胆尝试了使用强碱性的叔丁醇钠作为筛选条件之一，经过对配体、催化剂和溶剂的综合筛选，成功将收率提高至52%。
图9 Suzuki-Miyaura偶联反应催化筛选
结语
以上两个案例充分展示了药明康德RCS所搭建的催化筛选平台的优势。凭借丰富的服务经验，优质的平台设施以及不断创新的技术能力，该平台持续赋能，助力客户快速找到高效经济的化学合成路径，从而提升药物研发的效率，同时降低成本，并为客户节省宝贵的时间和资源。
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