早些时日我们系统介绍了近年来人们在光氧化还原催化领域研究中取得的进展，有一篇文章专门讲解了如何利用这种方法实现烯烃的环丙烷化，其间提到了两种亚甲基化试剂。一种是由西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）的Marcos G. Suero教授团队开发的，他们以商品化的CH2I2作为C1合成子，Ru(bpy)3(PF6)2作为光氧化还原催化剂，可将一系列β-取代苯乙烯、α,β-不饱和酮等Michael受体的碳-碳双键亚甲基化。另一种则是具有双（邻苯二酚）硅酸酯结构的88，美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的Gary A. Molander教授将其与有机分子光氧化还原催化剂4CzIPN结合，除了能将上述提及的两类烯烃转化为相应的环丙烷产物，还可完成末端苯乙烯、1,1-双取代烯烃、α,β-不饱和酯/酰胺等其他类型底物的亚甲基化，适用范围更广泛（见文末推荐阅读）。
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Suero教授团队开发的光氧化还原催化烯烃的环丙烷化反应（图片来源：参考资料[1]）
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Molander教授团队开发的光氧化还原催化烯烃的环丙烷化反应（图片来源：参考资料[1]）
环丙烷是一种高张力的三元环结构，其碳-碳键的键长比常规非环状烷烃的要短，拥有一定碳-碳双键的特性。作为最小的碳环合成子，这种结构反应活性很高，除了直接开环/官能化，还可参与环加成、重排等多种化学转化。研究发现，特定取代基修饰的环丙烷也具有一定的动力学稳定性，许多天然产物中存在这种片段，有些还能发挥独特的生物活性。相比其他的烷基，环丙基不仅能增强药物分子的结构刚性，更有效地固定其与生物靶点作用的构象，代谢稳定性也随之提高，由此得到药物研究领域的密切关注。
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包含环丙基片段的天然产物及药物分子示例（图片来源：参考资料[2]）
其实，在可见光引发的环丙烷反应出现以前，人们就已经发展了一些热引发的相关转化过程。尽管后者有时要在加热的情况下进行，条件相对苛刻，但由于对反应设备要求低，转化效率又十分可观，如今仍得到不少人的青睐，其中一部分方法在医药研发及生产中也在大范围推广应用。
理论上讲，构建三元碳环最简单的方法便是直接通过卡宾与烯烃的[1+2]环加成来实现。但游离的亚甲基卡宾（:CH2）十分不稳定，一般要借力特定的金属前体形成对应的金属卡宾再完成后续转化。相比之下，二卤卡宾（:CX2, X = F, Cl, Br）的稳定性较好。早在十九世纪中叶，有人就发现CHCl3在醇的碱性溶液中会发生分解。1954年，美国耶鲁大学（Yale University）的W. von E. Doering与A. Kentaro Hoffmann将环己烯溶于KOtBu的tBuOH溶液中，低温下逐滴加入CHCl3，最终得到稠合双环产物17。研究发现，CHCl3在强碱的作用下会发生α-消除，形成二氯卡宾（:CCl2），后者进一步与烯烃底物环化。反应过程中体系释放出明显的热量，同时生成KCl沉淀。与此类似，其他卤仿（CF3H、CHBr3）也能在碱性条件下产生相应的二卤卡宾。CHCl3作为二氯卡宾前体对环己烯进行二氯环丙烷化（图片来源：参考资料[3]）1977年，加拿大西安大略大学（University of Western Ontario）的Robert M. Cory教授团队对二卤卡宾在有机合成中的应用进行了充分发掘。他们在合成倍半萜类天然产物ishwarane（21）时涉及构建稠合三环结构19，其间以CBr4作为二溴卡宾（:CBr2）前体，在-78 ℃的低温下与过量的MeLi作用，形成的:CBr2再对烯烃18二溴环丙烷化。随后体系升温至-30 ℃，19中的二溴环丙基会与MeLi发生锂-卤交换，进而α-消除产生环丙基卡宾物种20，后者对其中一个桥头甲基的C-H键插入得到目标产物。倍半萜类天然产物ishwarane的合成（图片来源：参考资料[3]）再来看看这类转化在大规模反应中的表现。2023年，中科院上海药物研究所的沈敬山教授与旺山旺水（Vigonvita）生物医药公司的Xinglong Xing合作，开发了一种公斤量级合成抗病毒药物tecovirimat的方法，合成路线的第一步便涉及环己烯的二氯环丙烷化。他们使用苄基三乙基氯化铵（TEBA）作为相转移催化剂（PTC），CHCl3在NaOH的作用下形成的:CCl2能高效地与环己烯（8）发生环化，最终以75%的收率得到7,7-二氯二环[4.1.0]庚烷（9）。由于反应过程中放热明显，NaOH水溶液需逐滴加入，安全起见，体系温度控制在50~60 ℃之间。Tecovirimat能强效对抗猴痘等多种正痘病毒。抗病毒药物tecovirimat的合成（图片来源：参考资料[6]）大家对于这个有机人名反应或许并不陌生。1958年，杜邦公司（E. I. du Pont de Nemours and Company）的Howard E. Simmons与Ronald D. Smith发现，将CH2I2与环己烯、苯乙烯等烯烃化合物混合，在锌铜试剂（zinc-copper couple）存在的条件下可以得到相应的环丙烷产物。这种转化过程便是最初的Simmons-Smith环丙烷化反应，其间会形成类卡宾中间体IZnCH2I，随后与烯烃通过三中心蝴蝶型的过渡态进行环化。Simmons-Smith环丙烷化反应（图片来源：参考资料[7]）Simmons-Smith环丙烷化反应可能的机理（图片来源：参考资料[7]）环丙烷化过程为协同反应机制，具有优异的立体选择性，底物的立体化学对最终产物的构型具有十分重要的影响。例如，Z型的1,2-二取代烯烃参与反应可选择性得到顺式（cis）的1,2-二取代环丙烷，反之则为反式（trans）。Simmons-Smith环丙烷化反应适用于各种富电子及贫电子的烯烃。由于类卡宾物种具有较强的亲电活性，相比之下，前者环丙烷化的速率更快。当底物的空间位阻较大时，反应效率会一定程度下降。假使烯烃为手性结构，类卡宾通常会从其空间位阻小的一侧进攻，但碳-碳双键的邻近位点存在包含O、N等杂原子的官能团（如OH、OR、NHR）时，后者将作为导向基团主导产物的构型。2-环己烯醇参与Simmons-Smith环丙烷化得到产物的相对构型（图片来源：参考资料[3]）早年制备锌铜试剂需要将Zn粉与CuO混合，在H2氛围下加热至近550 ℃，操作较为繁琐，用于该反应时产物的收率起伏不定。不过，在原始的Simmons-Smith环丙烷化出现后不久，有人便提出了有效的改进方法。1966年，日本京都大学（Kyoto University）的Junji Furukawa等人将锌铜试剂换作Et2Zn，与CH2I2组成均相环丙烷化体系，反应的重现性得到明显的改善。美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（University of Illinois Urbana-Champaign）的Scott E. Denmark教授进一步将CH2I2换为ClCH2I，此时非官能化的烯烃也能高效反应。Furukawa对Simmons-Smith环丙烷化反应的改进（图片来源：参考资料[7]）1994年，加拿大蒙特利尔大学（Université de Montréal）的Andre B. Charette教授还以手性酒石酰胺衍生的二氧杂硼烷作为手性辅基，设计了不对称模式的环丙烷化反应。该反应以烯丙醇作为底物，分子中的 OH可与手性辅基中的B原子结合，双酰胺部分又可与形成的类卡宾EtZnCH2I配位，由此产生手性诱导作用。手性酒石酰胺衍生的二氧杂硼烷参与的不对称环丙烷化反应（图片来源：参考资料[13]）这种方法在药物合成中也得到了切实的应用。2008年，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司的Chien-Kuang Chen等人在优化选择性血清再吸收抑制剂（SSRI）1的合成路线时涉及将吲哚丙烯醇3转化为手性环丙烷中间体2。起初他们选择手性Ti催化剂开设不对称Simmons-Smith环丙烷化反应，仅能以中等的收率获取对应的产物，立体选择性较差；换用上述手性酒石酰胺衍生的二氧杂硼烷11不仅能提高环丙烷化产物的收率（83%），选择性也得到大幅度提升（88% ee），反应规模达十克量级。血清再吸收抑制剂1的逆合成分析（图片来源：参考资料[14]）吲哚丙烯醇3转化为手性环丙烷中间体2（图片来源：参考资料[14]）2022年，海思科（Haisco）制药公司的Xiaowei Zhang等人在以往工作的基础上报道了γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体激动剂环丙酚（cipepofol）公斤量级的合成工艺，相比早期的路线步骤更短，整体的收率也明显提高。在构建环丙基片段时，他们借助Simmons-Smith环丙烷化反应将末端烯烃17转化为2’，体系中加入Brønsted酸CF3COOH可加速反应进行。需要注意的是，CF3COOH的用量（物质的量）不可超过Et2Zn，否则会导致分子中氨基甲酸酯基团水解。利用Simmons-Smith环丙烷化反应将末端烯烃17转化为2’ （图片来源：参考资料[15]）当然，可用于合成环丙烷的方法远不止如此，受篇幅影响，我们将在近期的文章中继续为大家详细讲解。[1] Ze-Le Chen et al., Visible Light-Mediated Cyclopropanation: Recent Progress. Eur. J. Org. Chem. 2022, 44, e202201066.[2] David Y.-K. Chen et al., Recent advances in the total synthesis of cyclopropane-containing natural products. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 4631.[3] Christian Ebner et al., Cyclopropanation Strategies in Recent Total Syntheses. Chem. Rev. 2017, 117, 11651.[4] W. von E. Doering et al., The Addition of Dichlorocarbene to Olefins. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6162.[5] Robert M. Cory et al., Carbon atom insertion: an efficient synthesis of ishwarane. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1977, 587.[6] Emmanuel Mintah Bonku et al., Efficient Large-Scale Process for Tecovirimat via Reactive Distillation for the Preparation of Cycloheptatriene. Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 1984.[7] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier, 2005.[8] Howard E. Simmons et al., A New Synthesis of Cyclopropanes from Olefins. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 5323.[9] Howard E. Simmons et al., A New Synthesis of Cyclopropanes. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4256.[10] Junji Furukawa et al., A novel route to cyclopropanes from olefins. Tetrahedron Lett. 1966, 7, 3353.[11] Junji Furukawa et al., Synthesis of cyclopropanes by the reaction of olefins with dialkylzinc and methylene iodide. Tetrahedron 1968, 24, 53.[12] Scott E. Denmark et al., A comparison of (chloromethyl)- and (iodomethyl)zinc cyclopropanation reagents. J. Org. Chem. 1991, 56, 6974.[13] Andre B. Charette et al., Design of Amphoteric Bifunctional Ligands: Application to the Enantioselective Simmons-Smith Cyclopropanation of Allylic Alcohols. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2651.[14] Robert Anthes et al., An Improved Synthesis of a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor. Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 178.[15] Xiaowei Zhang et al., Development of a Kilogram-Scale Route for Clinical Sample Production of the Intravenous Anesthetic Cipepofol. Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1054.
