2023年还能登上JACS的Suzuki偶联反应，用的还是Cu催化剂
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2024-01-12 11:20
上海
上周我们主要介绍了赛诺菲（Sanofi）公司的Thomas C. Maier与Elisabeth Speckmeier报道的烷基硼酸酯在Ni/光氧化还原双催化体系下发生Suzuki-Miyaura型偶联的工作（见文末推荐阅读）。他们借助全新的氨基自由基转移（ART）机制，以吗啡啉作为活化剂，高效地将一系列不同结构的烷基硼酸酯转化为对应的烷基自由基，进而与卤代（杂）芳香烃发生C(sp2)-C(sp3)键偶联。Ni/光氧化还原催化烷基硼酸酯与卤代（杂）芳香烃的Suzuki-Miyaura型偶联（图片来源：参考资料[1]）今天还要与大家分享一项与Suzuki-Miyaura偶联有关的工作，东华大学的谢伟龙教授选择的是以往并不多见的Cu催化体系，其间同样涉及C(sp2)-C(sp3)键偶联，但底物换成了卤代烷烃与芳香硼酸酯，相关内容发表在近期的化学期刊J. Am. Chem. Soc.上。Suzuki-Miyaura偶联与早年发展的许多Pd催化的C-C键交叉偶联过程类似，从参与反应的底物类型来看为形式上的亲核试剂与亲电试剂反应，其中有机硼酸（酯）为亲核试剂，亲电试剂则为（拟）卤代烃。不少人还会发现，以往此类转化所选择的亲电试剂大多集中于（拟）卤代芳香烃、烯烃。（拟）卤代烷烃用于设计C(sp3)-C键偶联的研究进展较为缓慢，其原因在于以下几个方面：（1）（拟）卤代烷烃的C(sp3)-X键（X = Cl, Br, I, OTf等）电子密度较高，对Pd金属中心氧化加成较为困难，即便完成了这一转化，后续的烷基钯物种还原消除又会面临同样的问题，导致反应需在更为苛刻的条件下进行。（2）部分C-C键偶联反应离不开碱的辅助参与，而（拟）卤代烷烃会在碱性条件下消除（脱卤）。（3）烷基钯物种本身很容易发生β-H消除、质子解乃至异构化，加之反应条件又十分剧烈，进一步增加了出现副反应的几率。随着过渡金属催化领域研究的蓬勃发展，人们逐步开始关注第一行过渡金属（first row transition metal）及其配合物在交叉偶联反应中的催化活性，而这些新的过渡金属催化体系的确在一定程度上解决了上文提及的一些问题。以Ni为例，Ni位于元素周期表中第四周期的第10族，在Pd的正上方。Pd催化反应通常涉及Pd(0)/Pd(II)催化循环，各步基元转化一般为双电子转移过程。Ni除了存在Ni(0)、Ni(II)两种氧化态，还包括Ni(I)、Ni(III)，因而还能经由单电子转移途径参与催化过程。研究表明，Ni在参与氧化加成时更占据优势，形成的烷基镍很难发生β-H消除，因而可避免与之对应的副反应，为（拟）卤代烷烃用于C(sp3)-C键偶联带来契机。Ni的基本特性及其参与过渡金属催化反应时涉及的基元步骤（图片来源：参考资料[5]）2004年，彼时任职麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）的Gregory C. Fu教授报道了首个Ni催化的Suzuki-Miyaura偶联反应。他使用Ni(cod)2作为Ni催化前体，4,7-二苯基-1,10-菲啰啉作为配体，高效完成了非活化二级溴代烷烃与芳香硼酸的C(sp2)-C(sp3)键偶联。一、二级碘代烷烃也能在这种Ni催化体系下发生反应。两年后，他将氨基醇类的配体（反式的2-氨基环己醇、脯氨醇）与Ni催化剂结合，进一步拓展了卤代烷烃的底物适用范围，如活性更低的氯代烷烃。Ni催化非活化一、二级卤代烷烃与芳香硼酸的C(sp2)-C(sp3)键偶联（图片来源：参考资料[7]）此后，他又继续对该类转化进行了系统的研究，空间位阻大的三级卤代烷烃也可用作亲电合成子参与偶联，甚至发展了不对称模式的Suzuki-Miyaura偶联过程。相比之下，同属于第一行过渡金属的Cu在这种反应中的应用相对受限。Cu催化交叉偶联的研究可以追溯至1901年的Ullmann反应，迄今已有120余年的历史。此类反应不仅能用于C-C键偶联，在构建C-N、C-O、C-S键等其他碳-杂键的转化中也有一定的用武之地。不过，与Pd催化体系类似，反应所选用的亲电试剂大多也为卤代芳香烃，卤代烷烃参与Cu催化转化同样难度较大。Cu催化卤代烃参与的交叉偶联及其存在的挑战（图片来源：参考资料[2]）以C-C键偶联为例，常规的Cu催化反应涉及Cu(I)/Cu(III)催化循环。高氧化态的Cu(III)物种还原消除形成目标C-C键相对容易，难点在于卤代烃的C-X键（X = Cl, Br, I）对Cu(I)金属中心氧化加成，尤其是电子密度较高的C(sp3)-X键。以往的研究表明，这一基元转化能通过单电子及双电子转移两种途径完成，但哪种机制都不简单。另外，产生的烷基铜也容易发生β-H消除。早年有人报道了一些Cu催化芳香硼酸（酯）与卤代芳香烃发生Suzuki-Miyaura偶联的工作，亲电试剂以活性高的碘代芳香烃为主，反应温度一般在100 ℃以上，条件尚且苛刻，更不要说卤代烷烃了。当然，这些问题倒并非无药可救。2011年，清华大学的刘磊教授以CuI作为催化剂，实现了非活化（拟）卤代烷烃（X = Cl, Br, I, OTs）与芳香硼酸新戊烷乙二醇酯的C(sp2)-C(sp3)键偶联。反应成功的关键在于LiOtBu，换用其他的碱收率会大幅度下降。Li+既能与卤代烷烃中的卤素原子相互作用，促使其C-X键断裂，又可稳定反应中形成的烷基铜中间体；配位能力较强的-OtBu则能通过与芳香硼酸酯的B原子结合进一步推动转金属化进行。不过，这种方法仅适用于一级（拟）卤代烷烃。刘磊教授与Leonori教授分别独立报道的Cu催化Suzuki-Miyaura偶联反应（图片来源：参考资料[2]）2022年，曼彻斯特大学（University of Manchester）的Daniele Leonori教授另辟蹊径，将芳香硼酸频哪醇酯预先转化为反应活性更高的锂盐，后者在[Cu(CH3CN)4]PF6/TMHD（TMHD = 2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮）的作用下能与非活化的二级碘代烷烃发生C(sp2)-C(sp3)键偶联。该反应的机制与以往的Cu催化C-C键偶联过程有所不同，其间使用卤原子转移（XAT）试剂Et3N将碘代烷烃转化为对应的烷基自由基，再与Cu催化剂结合，Cu催化剂本身并未参与其C-I键断裂。反应中还需加入不太常见的氧化剂异丙苯过氧基三甲基硅烷（cumO2TMS），体系相对复杂。碘代烷烃通过XAT途径转化为对应的烷基自由基（图片来源：参考资料[12]）反观谢伟龙教授的工作，他开发的反应体系十分简单，使用CuBr·SMe2作为Cu催化前体，4,7-二苯基-1,10-菲啰啉作为配体。菲啰啉的空间及电子特性对反应结果具有重要的影响，例如，2、9位修饰取代基的L2、L3空间位阻过大，几乎未得到预期产物；4、7位包含其他给电子及吸电子取代基的结构亦是如此。反应宜选择非极性溶剂PhH，tBuONa作为碱，苯硼酸频哪醇酯（1）与溴代环己烷（2）混合加热至80 ℃，能以优异的收率（96%）得到偶联产物3。这种方法对非活化的一级、二级溴代烷烃均适用，相应的氯代结构同样可顺利参与偶联，但需增加催化剂的负载量（10%），并适当提升反应温度（100 ℃）。由于不同卤素原子位点的反应活性存在差异，人们还能利用多卤代烷烃设计多步转化。对于二级卤代烷烃，环状及非环状底物都能高效与芳香硼酸进行C(sp2)-C(sp3)键偶联，包括具有环张力的溴代环丁烷（8）。卤代烷烃适用范围的考察（图片来源：参考资料[2]）对于芳香硼酸酯，苯环上修饰的Cl、Br原子不会参与转化，其电子特性对该反应也影响不大，具有良好的官能团兼容性。苯环空间位阻较大时改变催化剂的用量和反应温度也能以理想的收率得到目标产物。吡啶、呋喃等杂芳香硼酸酯参与C-C键偶联时本身稳定性差，不适合该反应。芳香硼酸酯适用范围的考察（图片来源：参考资料[2]）谢伟龙教授还演示了克量级规模的合成过程，并将该方法用于复杂天然产物及药物分子的后期修饰，反应效果均较为出色。此外，这种反应无需在惰性气体保护的情况下进行，操作起来也十分方便。倘使大家在平日的研究及工作中涉及卤代烷烃与芳香硼酸酯的反应，不妨一试。扩大规模的合成及复杂分子的后期修饰（图片来源：参考资料[2]）[1] Elisabeth Speckmeier et al., ART—An Amino Radical Transfer Strategy for C(sp2)−C(sp3) Coupling Reactions, Enabled by Dual Photo/Nickel Catalysis. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 9997.[2] Yonglei Zhou et al., A General Copper Catalytic System for Suzuki–Miyaura Cross-Coupling of Unactivated Secondary and Primary Alkyl Halides with Arylborons. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 28146.[3] Akira Suzuki, Cross-Coupling Reactions Of Organoboranes: An Easy Way To Construct C-C Bonds (Nobel Lecture). Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6723.[4] Songlin Zheng et al., Recent Advances in C(sp3)–C(sp3) Cross-Coupling via Metallaphotoredox Strategies. Synthesis 2021, 53, 1719.[5] Sarah Z. Tasker et al., Recent advances in homogeneous nickel catalysis. Nature 2014, 509, 299.[6] Jianrong (Steve) Zhou et al., Suzuki Cross-Couplings of Unactivated Secondary Alkyl Bromides and Iodides. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1340.[7] Francisco González-Bobes et al., Amino Alcohols as Ligands for Nickel-Catalyzed Suzuki Reactions of Unactivated Alkyl Halides, Including Secondary Alkyl Chlorides, with Arylboronic Acids. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5360.[8] Gregory C. Fu, Transition-Metal Catalysis of Nucleophilic Substitution Reactions: A Radical Alternative to SN1 and SN2 Processes. ACS Cent. Sci. 2017, 3, 692.[9] Florian Monnier et al., Catalytic C-C, C-N, and C-O Ullmann-Type Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6954.[10] Surendra Thapa et al., Copper-catalysed cross-coupling: an untapped potential. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 4816.[11] Chu-Ting Yang et al., Copper-Catalyzed Cross-Coupling Reaction of Organoboron Compounds with Primary Alkyl Halides and Pseudohalides. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3904.[12] Zhenhua Zhang et al., Merging Halogen-Atom Transfer (XAT) and Copper Catalysis for the Modular Suzuki−Miyaura-Type Cross-Coupling of Alkyl Iodides and Organoborons. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 1986.
