上周我们简单介绍了发展还原交叉偶联对有机合成研究的重要意义（见文末推荐阅读）。相比常规亲核试剂与亲电试剂的反应，以两种亲电试剂设计C-C键偶联不仅能规避使用有机金属试剂的种种弊端，由于底物的种类更加丰富，也可获取更多不同结构的偶联产物。不过，这类反应可能会伴随着自偶联的副产物出现，如何有效区分两种亲电试剂，控制反应的化学选择性，成为人们需要攻克的首要问题。
各种不同类型的交叉偶联反应（图片来源：参考资料[1]）
对于Ni催化卤代芳香烃的C(sp2)-C(sp2)键偶联，我们首先为大家展示了法国巴黎综合理工学院（Ecole Polytechnique）的Corinne Gosmini教授在2009年报道的工作。其间他使用2,2’-联吡啶（bpy）配位的NiBr2作为催化剂，Mn粉作为还原剂，完成了2-氯、溴吡啶与卤代苯（X = Cl, Br, I）的还原交叉偶联。接下来再看看其他团队在该领域研究中取得的成果。
Gosmini教授报道的Ni催化2-氯、溴吡啶与卤代苯的还原交叉偶联（图片来源：参考资料[4]）
2013年，上海大学的龚和贵教授团队选择NiI2作为Ni催化前体，4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶作为配体，Zn粉用作还原剂，实现了两种不同卤代苯的交叉偶联，能以中等至良好的收率得到非对称的联苯产物。反应在室温下便可顺利进行，体系中还需加入nBu4NI和MgCl2对Zn粉进行活化，及时清除其表面产生的盐。
龚和贵教授报道的两种不同卤代苯的交叉偶联（图片来源：参考资料[4]）
与Gosmini教授的工作类似，该方法同样是基于两种底物芳香环电子特性的差异实现化学选择性的控制，其中之一需加入1.4当量。两者均为富电子结构时参与反应的效果更好，贫电子卤代苯用作底物必须过量。此外，卤代吡啶、喹啉等氮杂芳香烃也能在这种反应体系中与溴代苯发生C-C键偶联。
两种卤代苯的底物适用范围（图片来源：参考资料[4]）
2014年，北京师范大学的段新方教授等人直接使用NiCl2·6H2O作为催化剂，未加入其他配体，完成了2-卤代吡啶的还原交叉偶联。该反应的设计具有一定的巧妙之处，形成的2,2’-联吡啶类产物本身可作为配体与Ni金属中心配位，促进C-C键偶联顺利进行。假使将底物换为3-溴吡啶，情况则大不相同，此时还需在反应中额外加入bpy。不过，体系中富集过多的产物也会对Ni催化剂的活性带来负面影响，还原剂Zn粉原位产生的Zn盐能进一步与之结合，将体系中游离的2,2’-联吡啶控制在合适的浓度。
段新方教授报道的两种2-卤代吡啶的还原交叉偶联（图片来源：参考资料[5]）
这种方法主要是通过加大其中一种底物的用量来提高反应的选择性，两种2-卤代吡啶的比例一般为2.5:1。缓慢滴加两种原料也对交叉偶联更有利，但部分反应仍会得到一定量的自偶联产物。
讲到这里，我们来聊聊Ni催化还原交叉偶联的反应机理。不同催化反应的各个基元转化可能会有细微的差别，但反应途径大体可分为两类。一类涉及转金属化过程：其中一种卤代芳香烃对Ni(0)催化活性物种氧化加成得到芳基镍（II）中间体A2，另一种底物在Zn、Mn、Mg等还原剂的作用下原位形成相应的芳基金属试剂A4，并与A2转金属化生成双芳基镍（II）物种A3，最终还原消除得到目标产物。与经典的转金属化不同，A4一经产生便迅速参与后续转化，因而在体系中一直保持较低的浓度，对亲核试剂或碱敏感的官能团由此也能良好地兼容。
Ni催化还原交叉偶联两种可能的反应途径（图片来源：参考资料[2]）
还有一类则包含两次氧化加成：第一次氧化加成后形成的芳基镍（II）B2与还原剂反应得到Ni(I)物种B3（单电子还原或转移），后者进一步转化为双芳基Ni(III) 中间体B4，再发生还原消除。上文提及工作的作者均倾向于这种反应机制。
美国罗切斯特大学（University of Rochester）的Daniel J. Weix教授另辟蹊径，在2015年开发了一种全新的Pd/Ni双金属催化体系，三氟甲磺酸苯酯可选择性地对(dppp)PdCl2氧化加成，而bpy配位的NiBr2(diglyme) 则倾向于与溴代苯反应。基于这种正交反应特性，两种芳香亲电试剂加入等物质的量时便可高选择性发生还原交叉偶联，能以良好至优异的收率得到目标产物。相比之下，仅使用其中任何一种催化剂都无法有效完成这种转化。
Weix教授报道的Pd/Ni双金属催化体系实现溴代苯与三氟甲磺酸苯酯的C-C键偶联（图片来源：参考资料[6]）
Pd、Ni催化剂与不同（拟）卤代苯反应活性的差异（图片来源：参考资料[6]）
该反应可用于构建一系列不同取代基修饰的联苯，空间位阻较大的底物也能顺利参与反应。体系中还需加入Zn粉作为还原剂，添加剂KF则对提高反应速率和选择性具有重要的影响。两种底物换作杂芳香烃、烯烃衍生的结构也能利用该方法实现交叉偶联。
溴代苯与三氟甲磺酸苯酯的底物适用范围（图片来源：参考资料[6]）
不过，这种方法用于其他类型的卤代苯与三氟甲磺酸苯酯的C-C键偶联时效果并不理想。对于碘代苯，由于两种催化剂与之反应的速率均快于三氟甲磺酸苯酯，最终会得到大量自偶联的副产物。至于氯代苯，除了底物本身的活性低，反应过程中形成的锌盐（ZnCl2、Zn(OTf)2）还会对Ni催化循环产生明显的抑制作用。
不同卤代苯与三氟甲磺酸苯酯发生还原交叉偶联反应效果的差异（图片来源：参考资料[7]）
Weix教授发现，体系中加入一定量的LiCl则能加速氯代苯参与的偶联转化。他选择1,4-双（二苯膦）丁烷（dppb）配位的PdCl2作为Pd催化剂，4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶（dtbbpy）与NiCl2(dme)混合作为Ni催化剂，Zn粉用作还原剂，在LiCl的促进下实现了多种结构氯代苯与三氟甲磺酸苯酯的交叉偶联。后者稍许过量（1.2当量），dtbbpy有时需换为2,2’-二溴-2,2’-联吡啶（dbrbpy）。
Ni催化氯代苯与三氟甲磺酸苯酯的交叉偶联（图片来源：参考资料[7]）
2020年，他进一步完成了对甲苯磺酸苯酯与三氟甲磺酸苯酯的还原交叉偶联。这种选择性同样源于前者对Ni催化剂氧化加成的活性高于后者，而Pd催化剂却恰恰相反，由此实现化学区分。该反应需将Ni催化剂的配体换为4,4’-二苯基-2,2’-联吡啶（dpbpy），并使用LiBr作为添加剂。
Weix教授报道的对甲苯磺酸苯酯与三氟甲磺酸苯酯的交叉偶联（图片来源：参考资料[8]）
无独有偶，四川大学的练仲教授与丹麦技术大学（Technical University of Denmark）的Søren Kramer教授合作，同年报道了类似的转化过程。反应所选择的Pd、Ni催化剂与Weix教授的工作略有差异，无需使用其他添加剂。
练仲教授与Kramer教授报道的对甲苯磺酸苯酯与三氟甲磺酸苯酯的还原交叉偶联（图片来源：参考资料[9]）
随后，Weix教授又开发了一种将卤代杂芳香烃（X = Cl, Br）与三氟甲磺酸杂芳香酯偶联的方法。该反应仍旧沿用上文发展的Pd/Ni双金属催化体系，无论是五元（如呋喃、噻吩、吡唑）、六元（如吡啶、嘧啶、噻唑）杂芳香环还是稠合多环衍生的结构都能以良好的选择性发生交叉偶联，为药物化学研究中构建各种不同的联杂芳香烃提供了一种重要的手段。
Ni催化卤代杂芳香烃与三氟甲磺酸杂芳香酯的C-C键偶联（图片来源：参考资料[10]）
其他团队也加入还原交叉偶联的研究行列，加拿大多伦多大学（University of Toronto）的Mark Lautens教授还报道了Ni催化氯代苯与氯代杂芳香烃的C-C键偶联反应。与早年Gosmini教授的设计理念类似，这种方法也是通过两种底物芳香环电子特性的差异来控制偶联的化学选择性，但底物的适用范围大大拓宽，添加剂MgCl2对加速Ni催化循环具有关键的作用。
Lautens教授报道的Ni催化氯代苯与氯代杂芳香烃的C-C键偶联（图片来源：参考资料[11]）
纵观全文不难发现，无论是Pd/Ni双金属催化体系还是仅使用Ni催化剂，想要完成两种不同卤代芳香烃的选择性交叉偶联，其核心在于充分发掘两种底物反应活性的差异，实现有效的化学区分。当然，催化过程中每一步基元转化的顺利进行也与人们对反应条件的合理优化密不可分。也许，未来还会有更高效的还原交叉偶联体系，亟待大家去探索。
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参考资料
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