教科书级反应再获突破，上海有机所李超忠组报道催化模式的脱羧溴化
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2023-11-10 15:17
上海
今天将与大家分享一篇中科院上海有机化学研究所的李超忠教授2017年在化学期刊Org. Lett.上发表的文章。他使用Ag(Phen)2OTf作为催化剂，开发了一种催化模式的Hunsdiecker反应，可高效实现一系列不同结构脂肪族羧酸的脱羧溴化。在详细讨论这项工作之前，我们先来聊聊Hunsdiecker反应的发展历程。提到Hunsdiecker反应，很多人或许都知道这是一种经典的脱羧卤化转化。该反应的研究可以追溯至1861年，俄国化学家A. Borodine发现，CH3COOAg与Br2混合后加热能消除一分子CO2，得到脱羧溴化的产物。直到1942年，德国化学家H. Hunsdiecker开始对这种反应过程进行系统的研究，将底物拓展为多种结构的脂肪族羧酸。后者转化为相应的银盐后引入Br2，加热便可产生减少一个碳原子的溴代烃。德国化学家H. Hunsdiecker发展的Hunsdiecker反应（图片来源：参考资料[4]）Hunsdiecker反应在后续的几十年间又得到了进一步衍生。从反应机制上看，其关键在于选择合适的途径将羧酸转化为对应的酰次卤中间体。该物种很容易经O-X键（X = Cl, Br, I）均裂形成羰氧自由基，进而获取目标产物。原始反应体系所需的羧酸银盐一般是通过底物与Ag2O混合制得，其间要确保银盐干燥无水且纯度较高。而该类化合物本身的热稳定性又较差，为高效实现脱羧卤化带来了不少困难。Hunsdiecker教授还尝试了将底物制备成稳定性更好的羧酸亚汞（Hg(I)）来解决这一问题。1961年，美国科罗拉多大学（University of Colorado）的Stanley Cristol教授与William Firth, Jr.教授则将过量的HgO与各种烷基羧酸混合，在CCl4中加热回流的情况下加入Br2，由此一锅得到脱羧溴化的产物（Cristol-Firth改良，Cristol-Firth modification）。羧酸转化为相应的亚铊（Tl(I)）盐后也能与Br2发生Hunsdiecker反应，这类羧酸盐可通过重结晶的方式分离提纯，化学性质稳定，操作起来更加方便。羧酸亚汞、亚铊参与的Hunsdiecker反应及Cristol-Firth改良（图片来源：参考资料[4]）以上转化均需使用卤素单质作为卤化来源。这类试剂具有很强的氧化性，底物分子中许多敏感的官能团自是无法兼容。为此，人们又开始寻找其他更温和的卤化试剂用于脱羧卤化。1965年，美国凯斯理工学院（Case Institute of Technology）的Jay K. Kochi教授发现，烷基羧酸可与Pd(OAc)4的其中一个OAc-进行阴离子交换，形成烷基羧酸铅中间体。后者适当加热很容易发生Pd-O键均裂得到对应的羰氧自由基活性物种，进而在LiCl、CaCl2等氯盐的作用下发生脱羧氯化。当然，反应过程中也会产生乙酰氧自由基，但该物种脱羧的活化能很高，由此实现化学区分。将氯盐换为LiBr、I2还可得到溴代、碘代烷烃，此类反应称为Kochi改良（Kochi modification），对一级、二级乃至三级烷基羧酸均适用，但要以Pd(OAc)4作为限制试剂，羧酸需加入过量。时值二十世纪80年代，英国化学家Derek H. Barton另辟蹊径，报道了无需过渡金属参与的脱羧卤化反应。羧酸首先转化为反应活性更高的酰氯，随后与商品化的2-吡啶硫酮钠混合制得相应的硫代羟肟酸酯（Barton酯）。该中间体既能在光照的条件下发生自由基卤化，也能通过热引发得到目标产物。此时反应可选择CCl4、BrCCl3、CHI3等温和的有机卤化试剂，烯基、炔基羧酸也能顺利参与反应，官能团兼容性得到极大的改善。假使以AIBN作为引发剂设计脱羧卤化过程，底物适用范围甚至可进一步拓展至芳香羧酸。英国化学家Derek H. Barton报道的无需过渡金属参与的脱羧卤化反应（图片来源：参考资料[4]）脱羧卤化反应在人们前赴后继的探索中取得了显著的进展，但细心的读者会发现，无论哪种方法，将羧酸底物转化为自由基前体时都要加入化学计量的添加剂。反应后会得到大量的副产物，催化模式的Hunsdiecker反应又经历了一段漫长的时光才登上历史舞台。事实上，李超忠教授团队在2012年就报道了Ag催化Hunsdiecker型脂肪族羧酸的脱羧氯化，其间也使用1,10-菲啰啉配位的Ag(Phen)2OTf作为催化剂，氯化试剂为tBuOCl，首次实现了烷基羧酸的催化脱羧卤化。该反应条件十分温和，室温或稍许加热便可轻松完成，具有良好的官能团兼容性。李超忠教授团队发展的Ag催化Hunsdiecker型脂肪族羧酸的脱羧氯化反应（图片来源：参考资料[13]）随着光氧化还原催化领域研究的发展，德国明斯特大学（Westfälische Wilhelms-Universität Münster）的Frank Glorius教授还使用[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6作为光氧化还原催化剂，溴代丙二酸二乙酯作为溴化试剂，在可见光的引发下能以中等至良好的收率完成一系列烷基羧酸的脱羧溴化。反应在室温下便可顺利进行，卤化试剂换为N-氯代丁二酰亚胺（NCS）、N-碘代丁二酰亚胺（NIS）还能实现相应的氯化及碘化。光氧化还原催化脂肪族羧酸的脱羧溴化（图片来源：参考资料[14]）光氧化还原催化脂肪族羧酸的脱羧氯、碘化（图片来源：参考资料[14]）不过，这种光氧化还原催化反应具有一定的局限性。多数情况下，一级烷基羧酸仅能以中等的收率得到溴化、碘化的产物。非桥环结构的三级溴代烷烃在光照、碱性条件下不稳定，很容易进一步发生消除得到烯烃副产物。考虑到溴代烷烃在有机合成研究中应用更广泛，李超忠教授团队决定尝试将此前发展的Ag催化体系拓展至脱羧溴化过程。他们首先以2-乙基十四酸（1a）作为模板底物，10 mol%的Ag(Phen)2OTf作为催化剂，考察不同的溴化试剂参与反应的效果。体系中加入N-溴代丁二酰亚胺（NBS, 2a）无预期产物形成，换用1,3-二溴-5,5-二甲基海因（2b）也仅能得到痕量的溴化产物。当使用1当量的二溴异氰尿酸（2c）作为溴化试剂时，反应能以70%的收率得到溴代烷烃3a。降低催化剂（2.5 mol%）、2c（0.8当量）的用量及底物的浓度可进一步提高目标产物的收率（88%）。Ag催化2-乙基十四酸脱羧溴化反应条件的优化（图片来源：参考资料[1]）这种方法相比上文Glorius教授的工作底物适用范围更广泛，不仅能高效地将不同结构的二级烷基羧酸脱羧溴化，一级、三级烷基羧酸也能顺利发生反应。大多数反应在室温下便可完成，一级烷基羧酸用作底物需稍许加热。由于未加入其他碱，三级溴代烷烃产生消除副产物的倾向得到大幅度抑制。体系可兼容多种敏感的官能团，苄基、烯丙基羧酸参与溴化的结果同样很出色，复杂结构的底物（如脱氢石胆酸（4））也能借助上该反应实现后期修饰。李超忠教授团队还提出了脱羧溴化可能的反应机理，2c在反应中同时用作溴化来源和氧化剂，与Ag(I)催化剂作用会形成Ag(II)活性物种A，A与羧酸底物发生配体交换得到关键的中间体B，进而通过单电子转移（SET）产生相应的羰氧自由基，后者迅速脱羧形成烷基自由基，经后续转化得到溴化产物，由此完成催化循环。脱羧溴化可能的反应机理（图片来源：参考资料[1]）溴化试剂2c目前已商品化，反应后得到的异氰尿酸大部分可直接通过过滤的方式除去，操作方便。后者与Br2混合又可重生2c，实现循环利用，有望在大规模的合成工艺中得到切实的应用。假使大家需要自行制备特定结构的溴代烷烃，不妨试试这种方法。[1] Xinqiang Tan et al., Silver-Catalyzed Decarboxylative Bromination of Aliphatic Carboxylic Acids. 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