芳香烃硝化：不想铤而走险？试试这种高效安全的方法
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2024-02-23 11:20
上海
提到硝化反应，大家最先想到的或许是大学本科时学习的芳香烃的硝化。经典的反应体系一般会以浓HNO3作为硝化试剂，与浓H2SO4组成混合酸，稍许加热甚至是在室温下就能迅速在芳香烃的苯环上引入NO2，由此成为获取硝基化合物重要的方法。从反应类型来看，这种转化属于芳香亲电取代反应，HNO3在浓H2SO4的作用下质子化并消除一分子H2O，形成硝基正离子（NO2+），后者作为亲电活性物种再与芳香烃结合。
芳香烃硝化及其反应机理（图片来源：《基础有机化学（第4版）》）由于浓HNO3、H2SO4都具有很强的氧化性和酸性，底物中存在容易氧化、对酸敏感的官能团自是无法与之兼容。早年人们经常将这两种酸直接用作溶剂，硝化试剂大大过量，富电子芳香烃会转化为多硝基取代的结构。为此，有人将HNO3与AcOH、TFA等其他酸性更弱的Brønsted酸混合，降低体系中NO2+活性物种的浓度，其氧化能力也随之减弱；选用相应的酸酐，并将HNO3换为NH4NO3、nBu4NNO3等硝酸盐还能在更温和的条件下完成硝化，此时部分在酸性条件下易分解的基团不会受到影响。还有人相继开发出无需联用其他试剂的硝化体系——NO2BF4、2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-环己-2,5-二烯酮，后者几乎没有氧化性，游离氨基（NH2）取代的底物也可在这种条件下顺利实现目标转化。2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-环己-2,5-二烯酮参与的硝化反应（图片来源：参考资料[3]）硝化反应在药物、染料及高能材料领域均具有较为广泛的应用。尽管已有不少研究证实，包含硝基的结构存在一定的生物毒性，很多人在医药研发中也会规避这种基团，但作为一把双刃剑，假使巧妙利用，同样能为人类的健康带来福音。例如，一些硝基（杂）芳香烃对细菌、寄生虫乃至哺乳动物的肿瘤细胞具有很强的毒性，但对宿主的正常细胞损害相对小，因而可在抗生素、杀灭寄生虫及抗肿瘤相关的药物中发挥功效。下图展示了一些具有此类片段的药物分子，其中米索硝唑（misonidazole, 8）可作为放疗增敏剂治疗结直肠癌，恩他卡朋（entacapone, 15）则主要用作左旋多巴辅助药物治疗帕金森病。包含硝基（杂）芳香烃片段的药物分子示例（图片来源：参考资料[4]）芳香烃参与硝化时反应速率很快、放热明显，操作不当很容易出现体系温度急剧升高，导致反应失控。许多硝基化合物在达到一定温度时还会迅速分解，形成多种复杂的副产物，目标产物收率下降的同时还存在爆炸的风险。使用传统的反应釜开设硝化反应很难对反应温度进行较为准确的调控，反应效率低，尤其是大规模的合成过程。举个例子，诺华（Novartis）公司在一项研究中曾尝试从8-溴喹啉-2-酮（1）出发，通过硝化反应在其6位引入NO2。药物化学团队早期设计的方案是将发烟HNO3与AcOH混合作为硝化试剂及溶剂，反应回流加热至约115 ℃，20 min后能以86%的收率得到硝化产物2，但在合成工艺研发阶段遇到了问题。Cara E. Brocklehurst等人利用差示扫描量热仪（DSC）测定了两种Brønsted酸混合的放热情况，两者加热至130 ℃开始明显分解，并释放出大量的热；进一步加入1时整个体系的分解温度更低（105 ℃），升温至225 ℃甚至还会出现第二次剧烈放热。这意味着上述转化用于小量合成（< 0.1 mol）尚可，开设大规模的反应将存在很大的安全隐患。想要完成近公斤量级的硝化过程，他们必须对反应条件加以改进。批量反应完成8-溴喹啉-2-酮的硝化（图片来源：参考资料[5]）采用连续流化学（continuous flow chemistry）的策略则能有效应对这一挑战。流动化学早在一百多年前就应用于石油化工行业，在医药研发中起步较晚。由于这种反应模式着实解决了药物大规模生产中的一些棘手问题，近年来在该领域得到了日益广泛的关注。此类反应需要在连续流反应器中进行，相比常规批量（batch）反应所使用的反应装置，前者的比表面积大大增加，体系的传热效率便随之大幅度提升，反应温度也可实现更有效的调控。上文我们也提到，芳香烃参与硝化的反应速率很快，连续流反应器还能通过缩短反应组分的停留时间规避形成的硝化产物进一步发生其他转化，提高反应的转化效率和选择性。另外，硝化试剂的用量亦可在这种情况下得到精准的控制，过度硝化的问题便迎刃而解。这些都为完成大规模的硝化反应提供了有利条件。于是，Brocklehurst团队设计了连续流化学模式的硝化过程，反应选择的硝化试剂（发烟HNO3/AcOH）保持不变，停留时间设定为3 min，201 g的1在124 min内就能完全转化，目标产物2的收率与小量合成时持平（86%），反应温度可降至90 ℃。假使通过批量反应获取等量的硝化产物，不考虑反应安全评估花费的时间也需一周方能完成。连续流化学硝化反应条件的优化（图片来源：参考资料[5]）利用连续流化学手段实现8-溴喹啉-2-酮的硝化（图片来源：参考资料[5]）由此可见，流动化学用于应对大规模的强放热反应具有显著的优势。事实上，这一反应模式现如今已成为硝化反应研究的常客，得到不少人的青睐。2017年，中科院大连化学物理研究所的陈光文教授利用连续流化学手段开发了一种选择性将三氟甲氧基苯对位硝化的方法。为了最大程度抑制间位硝化与二硝化副产物的生成，早年开设相应的批量反应要在-10 ℃的低温条件下进行，反应物的浓度需尽可能低，滴加浓HNO3、H2SO4两种混合酸的速率也十分缓慢，长达28 h，整个反应低效耗时。借助微通道反应器则无需如此苛刻的操作，最终能以良好的选择性得到目标产物1-硝基-4-三氟甲氧基苯，反应规模可达公斤量级。三氟甲氧基苯参与硝化可能形成的产物（图片来源：参考资料[6]）借助流动化学模式完成三氟甲氧基苯的选择性对位硝化（图片来源：参考资料[6]）再来看看艾伯维（AbbVie）公司的工作，Benoit Cardinal-David等人在合成一种原料药时涉及将4-三氟甲基甲苯的2位引入一个NO2。批量反应不可避免地会得到一定量的二硝化产物，而以流动化学模式设计硝化过程则能以优异的产率和选择性获取单硝基取代的结构2，反应规模为十公斤量级。其间以KNO3/H2SO4作为硝化试剂，体系温度维持在15~35 ℃之间。利用连续流化学手段完成4-三氟甲基甲苯的单硝化（图片来源：参考资料[7]）换用连续流化学的硝化反应有时还有助于选择相对温和的硝化试剂完成同样的转化。2020年，欧盟委员会（European Commission）联合研究中心的David Anderson等人结合浓HNO3（65%）和浓H2SO4（98%）便能以几乎定量的收率合成出2,4,6-三硝基甲苯（TNT）。相比之下，批量反应要将发烟硝酸、发烟硫酸混用才能实现，前者产物的纯度也更高。借助流动化学模式合成2,4,6-三硝基甲苯（图片来源：参考资料[8]）类似的报道还有很多，如果大家在日常工作中遇到合成规模较大的硝化反应，希望这篇文章能对您有所帮助。[1] M. Movsisyan et al., Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 4892.[2] Marcus Baumann et al., A Perspective on Continuous Flow Chemistry in the Pharmaceutical Industry. Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 1802.[3] Marc Lemaire et al., Nitrocyclohexadienones : a new class of nitrating agents. Tetrahedron 1987, 43, 835.[4] Kunal Nepali et al., Nitro-Group-Containing Drugs. J. Med. Chem. 2019, 62, 2851.[5] Cara E. Brocklehurst et al., Nitration Chemistry in Continuous Flow using Fuming Nitric Acid in a Commercially Available Flow Reactor. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1447.[6] Zhenghui Wen et al., Process Development and Scale-up of the Continuous Flow Nitration of Trifluoromethoxybenzene. Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 1843.[7] Benoit Cardinal-David et al., Continuous Multiphase Flow Nitration and Cryogenic Flow Formylation: Enabling Process Development and Manufacturing of Pharmaceutical Intermediates. Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 2473.[8] Dimitris Kyprianou et al., Synthesis of 2,4,6-Trinitrotoluene (TNT) Using Flow Chemistry. Molecules 2020, 25, 3586.
