早些时日我们与大家分享了由辉瑞（Pfizer）公司的Eric C. Hansen博士和美国罗切斯特大学（University of Rochester）的Daniel J. Weix教授合作开发的2-吡啶甲脒配体（见文末推荐阅读）。相比于2,2’-联吡啶、1,10-菲啰啉等经典的双齿氮配体，这类结构与Ni催化剂结合用于C-C键偶联反应具有更出色的表现，可完成以往反应效果差甚至难以实现的化学转化，如邻位强配位基团取代的溴代苯（2-溴苯甲酸乙酯、N-叔丁氧羰基-2-溴苯胺等）与溴代烷烃偶联、溴代吡啶与卤代烷烃偶联、氯代（杂）芳香烃与氯代烷烃偶联。
2-吡啶甲脒类配体PyBCamCN参与Ni催化氯代（杂）芳香烃与氯代烷烃的偶联（图片来源：参考资料[4]）
细心的读者会发现，以上提及的转化过程中参与偶联的两种底物均为亲电试剂，今天要介绍的内容便与之相关。随着过渡金属催化领域研究的发展，各种不同类型的C-C键偶联反应相继登上历史舞台，其中一部分还会以开发者的名字来命名，收录到有机人名反应中。这些偶联过程通常为形式上的亲核试剂与亲电试剂发生反应，如大家熟知的Kumada-Corriu偶联亲核试剂为有机锂或格氏试剂、Negishi偶联则为有机锌试剂、Suzuki-Miyaura偶联又换作有机硼酸（酯），亲电试剂可选择（拟）卤代烃。假使利用两种亲核试剂设计C-C键偶联，此时可能需要引入其他氧化剂方能实现，相应的反应称为氧化交叉偶联（oxidative cross-coupling）；而如果是两种亲电试剂反应，便归属于还原交叉偶联（reductive cross-coupling）。
各种不同类型的交叉偶联反应（图片来源：参考资料[1]）
大多数的有机金属试剂需要从卤代烃出发来合成，对水汽（乃至氧气）敏感，保存条件较为苛刻，因而提倡现用现制，反应规模较大时需格外小心。有机硼酸（酯）的化学性质相对稳定，取用方便，其中许多结构也已商品化，但与亲电试剂的种类进行比较便相形见绌。下图展示了截至2018年市场在售的各种芳香亲核、亲电试剂的数量。由此可见，大力发展还原交叉偶联目的不仅仅是为了开设C-C键偶联反应时省去制备有机金属试剂的步骤，还在于亲电试剂本身种类丰富，以此为原料能获取更多不同结构的偶联产物。另外，有机金属试剂通常具有一定的碱性，底物中对碱敏感的官能团可能无法与之兼容，规避这类试剂还能拓宽底物的适用范围。
常规交叉偶联与还原交叉偶联的比较（图片来源：参考资料[2]）
截至2018年市场在售的各种芳香亲核、亲电试剂的数量（图片来源：参考资料[2]）
既然叫作还原偶联，顾名思义，这类反应一般还需在体系中额外加入其他还原剂。该领域的研究可以追溯至十九世纪中旬建立的Wurtz-Fittig偶联，这种经典的反应最早使用化学计量的金属Na作为还原剂，既能实现卤代烷烃的自偶联，也可完成不同卤代烷烃的交叉偶联，但后者会伴随着一定量的自偶联副产物。假使将其中一种底物换作卤代芳香烃，同样能得到相应的C-C键偶联产物。
Wurtz-Fittig偶联及其相关的反应（图片来源：参考资料[5]）
催化模式的还原偶联反应则是在最近的二十余年才发展起来，人们相继报道了Pd、Co、Fe、Ni等不同的过渡金属催化体系。从反应机制上看，此时还原剂在催化过程中主要有两个作用，除了将其中一种亲电试剂原位转化为相应的亲核活性物种，还涉及将参与氧化加成或单电子氧化后的金属催化剂还原，构成完整的催化循环。
纵观本文要深入探讨的Ni催化体系，2010年，文章开篇提到的Weix教授使用NiI2·xH2O作为Ni催化前体，将4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶（dtbbpy）与o-(Ph2P)2C6H4联用作为配体，报道了首个Ni催化卤代苯与非活化卤代烷烃的C-C键偶联，其间需加入2当量的Mn作为还原剂。后续他还对这类催化体系进行了系统的研究，将还原交叉偶联拓展至一系列不同类型底物，着实为该领域的发展做出了突出贡献。
Weix教授发展的Ni催化卤代苯与非活化卤代烷烃的C-C键偶联（图片来源：参考资料[6]）
上文介绍Wurtz-Fittig偶联时便提到，不同的卤代烷烃发生交叉偶联会不可避免地出现自偶联的竞争过程。事实上，这也是还原交叉偶联本身要面对的一大挑战。常规的亲电试剂与亲核试剂反应时仅前者发生氧化加成，后者发生转金属化并完成后续转化。但对于两种亲电试剂参与偶联，此时便会出现化学选择性的问题。如何将两者加以有效区分，获取单一结构的交叉偶联产物，成为人们首先要关注的重点。
还原交叉偶联反应化学选择性的控制（图片来源：参考资料[2]）
按照反应中两种亲电试剂的类型划分，我们先来聊聊卤代芳香烃参与的C(sp2)-C(sp2)键交叉偶联。理论上讲，由于两种底物中与卤原子键连的碳原子杂化方式均为sp2杂化，碳-卤键断裂所需的能量差异一定程度缩小，相比时下讨论热度较高的C(sp2)-C(sp3)键偶联，C(sp2)-C(sp2)键偶联的选择性更不容易控制。不过，人们仍旧可以借助卤代芳香烃空间及电子特性的不同对两者进行区分，有时根据实际情况，其中一种底物需过量加入。
2009年，法国巴黎综合理工学院（Ecole Polytechnique）的Corinne Gosmini教授等人以2,2’-联吡啶配位的NiBr2作为催化剂，完成了2-氯、溴吡啶与卤代苯（X = Cl, Br, I）的还原交叉偶联。早在上世纪90年代末，Gosmini教授便利用这种Ni催化剂设计了上述两类底物电化学模式的C(sp2)-C(sp2)键偶联，尽管能有效得到目标偶联产物，但他也意识到电化学反应本身存在局限性，除了操作较为繁琐，反应规模也很难得到实质性扩大。
Ni催化2-氯、溴吡啶与卤代苯的还原交叉偶联（图片来源：参考资料[7]）
现如今，Mn粉用作还原剂解决了这一问题。除了邻位取代的卤代苯作为底物时要适当加热（60 ℃），其他反应在室温下便可顺利进行，无需再借力电化学。显然，该方法是基于两种底物芳香环电子特性的差异实现化学选择性的控制，2-氯、溴吡啶稍许过量（1.3当量）。需要注意的是，不同类型的卤代吡啶对卤代苯的电子特性具有特定的要求。对于2-溴吡啶，仅吸电子基团取代的溴代苯与给电子基团取代的碘代苯具有良好的反应效果，其他情况会产生较多的自偶联产物。2-氯吡啶的适用范围则更加广泛。
2-溴吡啶与卤代苯的C(sp2)-C(sp2)键偶联（图片来源：参考资料[7]）
2-氯吡啶与卤代苯的C(sp2)-C(sp2)键偶联（图片来源：参考资料[7]）
不同取代基修饰的2-氯吡啶与给电子基团取代卤代苯的偶联（图片来源：参考资料[7]）
不同取代基修饰的2-氯吡啶与吸电子基团取代溴代苯的偶联（图片来源：参考资料[7]）
有人也许会好奇，假使参与反应的两种亲电试剂均为卤代苯，是否还能高选择性得到交叉偶联的产物。答案是肯定的，受篇幅影响，我们将在后续的文章中继续介绍其他团队在这一研究方向取得的进展。
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参考资料
[1] Christiane E. I. Knappke et al., Reductive Cross-Coupling Reactions between Two Electrophiles. Chem. Eur. J. 2014, 20, 6828.
[2] Matthew J. Goldfogel, Liangbin Huang, Daniel J. Weix. Cross-Electrophile Coupling: Principles and New Reactions in Nickel Catalysis in Organic Synthesis: Methods and Reactions; Wiley-VCH: Weinhelm, Germany, 2019.
[3] Eric C. Hansen et al., New ligands for nickel catalysis from diverse pharmaceutical heterocycle libraries. Nat. Chem. 2016, 8, 1126.
[4] Michael C. Haibach et al., Recent Advances in Nonprecious Metal Catalysis. Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 2428.
[5] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier, 2005.
[6] Daniel A. Everson et al., Nickel-Catalyzed Reductive Cross-Coupling of Aryl Halides with Alkyl Halides. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 920.
[7] Corinne Gosmini et al., Synthesis of functionalized 2-arylpyridines from 2-halopyridines and various aryl halides via a nickel catalysis. Tetrahedron 2009, 65, 6141.
