无需使用重氮盐，一级胺在室温下一步实现多种官能化
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2024-02-16 16:20
上海
上一篇文章我们为大家介绍了一种异头酰胺试剂——N-特戊酰氧基-N-苄氧基酰胺（见文末推荐阅读）。顾名思义，该结构的氨基同时修饰特戊酰氧基（OPiv）、苄氧基（OBn）两个杂原子取代基，其N原子表现出一定的亲电活性，OPiv基团又具有较好的离去性，因而可用于设计特定的亲核取代转化。2021年，美国芝加哥大学（University of Chicago）的Mark D. Levin教授利用这种试剂能直接删除不同结构二级脂肪胺中的N原子，一步实现两侧烷基的脱氮偶联，为分子编辑领域的研究带来新的突破。
以二苄胺参与脱氮偶联为例，从反应机制上看，胺作为亲核试剂与异头酰胺1发生SN2亲核取代，消除一分子PivOH后形成N-氨基取代的酰胺中间体，后者发生形式上的还原消除得到1,1-二苄基异二氮烯。这种结构能消除一分子N2生成两个苄自由基，并通过溶剂笼内的自由基偶联获取最终产物。二苄胺参与脱氮偶联的反应机制（图片来源：参考资料[1]）假使从一级胺出发，理论上讲，反应过程中会产生1-取代的异二氮烯，经后续类似的转化则可得到相应的脱氮氢化产物，但实际情况并非想象得那样简单。首先，一级胺的亲核性较差，直接用于设计亲核取代反应存在一定的难度。即便形成1-取代的异二氮烯，人们对这类结构的反应特性了解甚少，能否顺利消除N2并进一步氢化尚且未知。一级胺参与脱氮氢化的反应机制（图片来源：参考资料[3]）2021年，Levin教授与美国得克萨斯农工大学（Texas A&M University）的Osvaldo Gutierrez教授合作，就上述转化展开研究。他们参考此前二级脂肪胺脱氮偶联的反应条件，将模板底物1-甲基-3-苯基丙胺（2a）与异头酰胺1溶于THF中，室温下便能以良好的收率（74%）得到脱氮氢化的产物3a，换用MeCN作为溶剂反应效果更好，可见1具有很强的亲电活性。由于反应过程中会释放明显的热量，并且能观察到气体产生，因而需要将1逐滴加入2a的溶液体系中确保转化效率与实验安全。脱氮氢化反应条件的优化（图片来源：参考资料[3]）从净结果来看，该反应同样相当于一步直接删除一级胺中的N原子。早年人们一般会通过脱胺氢化的策略完成类似的转化。例如，英国东英吉利大学（University of East Anglia）的Alan R. Katritzky教授曾将一级脂肪胺与2,4,6-三苯基吡喃鎓四氟硼酸盐缩合，原位制得Katritzky型的N-烷基吡啶鎓盐，后者在还原剂NaBH4的作用下发生C-N键断裂，进而转化为相应的烷烃产物。其间需将体系加热至220 ℃，条件十分苛刻，很多敏感的官能团自是无法兼容。早年完成一级胺脱胺氢化的方法（图片来源：参考资料[3]）后续其他人倒是借助光氧化还原催化剂，在温和的条件下实现了这类吡啶鎓盐的脱胺氢化，但均作为副反应出现，并未得到系统的研究。另外，反应本身也涉及两步操作，不及使用异头酰胺1来脱氮氢化简单快捷。2020年，德国柏林工业大学（Technische Universität Berlin）的Martin Oestreich教授还以B(C6F5)3作为Lewis酸催化剂，PhSiH3用作氢化试剂，一步完成了一级脂肪胺的脱胺氢化，但反应仍需在温度较高（120 ℃）的情况下进行。现如今，不同结构的一级胺在室温下便可轻松转化为相应的氢化产物，反应大多在1 h内就能迅速完成，二、三级胺在体系中可完好地保留。除了脂肪胺，芳香胺也能利用这种方法删除氨基的N原子，但要稍许加热（45 ℃）。两人还演示了α-氨基酸、多肽、氨糖等生物活性分子参与脱氮氢化的情况，甚至是一些复杂结构的药物分子，同样取得了不错的结果。需要强调的是，α-叔碳胺用于脱氮氢化时反应十分缓慢，并伴随着大量消除副产物，苄胺也会发生[2,3]-重排，不适合此类转化。脱氮氢化底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[3]）单单实现脱氮氢化未免实用价值有限，很多人或许也想到，既然一级胺在反应过程中会形成对应的碳自由基，假使在体系中引入其他官能化试剂及时捕获该物种，便有望完成其脱氮官能化。不过，在设计该反应之前，人们仍有一些需要明确的问题：（1）参与反应的胺存在一定的碱性和亲核性，而1又具有较强的亲电活性和氧化性，所选择的官能化试剂必须能与两者良好地兼容。（2）碳自由基除了与官能化试剂作用，还有可能直接发生氢化，如何抑制这种氢原子转移（HAT）的竞争过程十分关键。（3）形成目标产物的同时最好能产生特定的自由基物种维持稳定的自由基链增长过程，确保反应高效进行。实现一级胺脱氮官能化的关键（图片来源：参考资料[6]）2023年，Levin教授与Gutierrez教授再度合作，又报道了相关研究成果。他们在脱氮氢化反应体系的基础上进一步加入CBr4作为溴化试剂，便可高效完成一级胺的脱氮溴化。该反应的底物适用范围比前者更广，此前苄胺无法有效转化为相应的氢化产物，但能以中等的收率得到溴代结构。另外，芳香胺在室温下就能顺利反应，无需加热。两人发现，将CBr4换为CCl4、iPrI还能实现一级胺的氯、碘化，但各自的应用范围存在一定的局限性，氯化一般只适用于α-仲碳胺，α-伯碳胺参与碘化时效果稍差。除此之外，一级芳香胺分别与二芳基二硫醚、P(OEt)3混合，在1的作用下能转化为对应的芳硫醚化、亚膦酰化产物。倘若以O2作为氧化剂，结合还原剂PPh3则能将脂肪胺脱氮羟化，体现了1在有机合成研究中的强大功用。一级胺的其他脱氮官能化（图片来源：参考资料[6]）反观早年发展的脱胺官能化过程，耳熟能详的当属经典的Sandmeyer反应。该反应需先将芳香胺转化为芳香重氮盐，再加入其他亲电试剂完成目标官能化。脂肪胺形成的重氮盐很容易发生消除，可制成相应的Katritzky型N-烷基吡啶鎓盐，再通过特定的过渡金属或光氧化还原催化体系实现后续转化。这些方法均涉及两步操作，而借助异头酰胺1只需一步。早年完成一级胺脱氮官能化的方法（图片来源：参考资料[6]）无独有偶，中山大学的王洪根教授在同一年也报道了一级胺脱氮卤化（X = Cl, Br, I）的工作。他选择的异头酰胺为无CF3取代基修饰的N-特戊酰氧基-N-苄氧基苯甲酰胺，感兴趣的读者可以点击文末的“阅读原文”进行详细了解。王洪根教授报道的一级胺脱氮卤化（图片来源：参考资料[7]）尽管上文介绍的各类转化绝大部分在室温下就能完成，但存在明显的放热现象。Levin教授也着重提醒大家在操作时多加防范，反应规模较大时更是如此。[1] Sean H. Kennedy et al., Skeletal editing through direct nitrogen deletion of secondary amines. Nature 2021, 593, 223.[2] Stephen A. Glover, Anomeric amides — Structure, properties and reactivity. Tetrahedron 1998, 54, 7229.[3] Kathleen J. Berger et al., Direct Deamination of Primary Amines via Isodiazene Intermediates. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 17366.[4] Alan R. Katritzky et al., Reductive Deamination of Primary Amines. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1980, 2554.[5] Huaquan Fang et al., Reductive Deamination with Hydrosilanes Catalyzed by B(C6F5)3. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 11394.[6] Balu D. Dherange et al., Direct Deaminative Functionalization. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 17.[7] Jiang-Hao Xue et al., Deaminative bromination, chlorination, and iodination of primary amines. iScience 2023, 26, 106255.
