说起过渡金属催化的C-N键偶联，从事有机化学研究的人或许会立刻想到两类转化。一类是拥有一百余年发展历史的Cu催化Ullmann缩合反应，另一类则为上世纪90年代建立起来的Pd催化Buchwald-Hartwig胺化反应。随着时间的推移，两种催化体系又在按照各自的节奏作进一步完善。前者最初一般需要加热至200 ℃左右，反应条件十分苛刻，直至Ullmann-Ma反应、Chan-Lam偶联等改良过程的出现，才将其推向切实的应用。Pd催化C-N键偶联的发展倒是相对迅速，不少人陆续设计出各种不同结构的配体，反应效率和底物适用性都发生了显著的改变。
Ullmann缩合反应（图片来源：参考资料[1]）Buchwald-Hartwig胺化反应（图片来源：参考资料[5]）今天要聊的内容则与C-O键偶联有关。事实上，人们也开发了相应的Cu、Pd两种过渡金属催化体系，并且与上文提及的C-N键偶联反应还具有一定的渊源。1903年，德国化学家Fritz Ullmann发现邻氯苯甲酸与苯胺混合，在Cu粉的作用下可以缩合形成二苯胺类产物。第二年，他又将苯胺换作苯酚，同样能得到对应的二苯醚。这便是最早的Cu催化C-O键偶联，与构建C-N键的过程统称为Ullmann缩合反应。Buchwald-Hartwig胺化反应出现后不久，彼时任职美国耶鲁大学（Yale University）的John F. Hartwig教授与麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）的Stephen L. Buchwald教授也分别报道了Pd催化醇与卤代芳香烃的C-O键偶联。Hartwig教授报道的Pd催化C-O键偶联反应（图片来源：参考资料[6]）Buchwald教授报道的Pd催化C-O键偶联反应（图片来源：参考资料[6]）的确，无论是哪种催化体系，从反应机制上看，形成C-N与C-O键涉及的基元转化大体一致。下图展示了卤代芳香烃与胺在Pd催化剂的作用下发生C-N键偶联的反应过程，其中包括氧化加成、配体交换、去质子化及还原消除等步骤。如果将胺换为醇（R’OH），形成C-O键同样要经历这一催化循环。Pd催化C-N键偶联涉及的基元转化（图片来源：参考资料[5]）但理论上讲，还原消除时芳基金属中间体两个金属-配体（M-Ar、M-NR2（或M-OR’））的σ轨道需最大程度地重叠。O在元素周期表中电负性比N更大，原子半径更小，M与O的相互作用更强，导致M-O键高度极化、离子键成分加大，反应的活化能由此升高，在动力学上存在更大挑战，尤其是Pd催化体系。另外，β位包含H原子的一、二级脂肪胺或醇类底物在参与偶联时还会出现β-H消除的竞争过程，还原消除一旦受阻，这种副反应倾向便会更加明显。Pd催化C-O键偶联的难点及可能存在的副反应（图片来源：参考资料[8]）尽管C-O键偶联反应的开发困难重重，但并未阻挡人们探索的脚步。以Pd催化反应为例，1997年，Buchwald教授将双齿膦配体tol-BINAP与Pd2(dba)3结合，首次报道了一、二级醇与溴代苯的交叉偶联。反应成功的关键在于选择空间位阻大的配体调整反应过渡态的构象，最大程度地抑制β-H消除途径，同时双齿结构的给电子能力不可过强，为还原消除的顺利进行提供保障。后来，他又着眼于利用富电子、空间位阻大的单齿膦配体对此类转化进行改进，底物的适用范围也得到逐步拓展，活性低的氯代苯甚至是卤代杂芳香烃同样能高效参与反应。Buchwald教授首次报道的一、二级醇与溴代苯的C-O键偶联（图片来源：参考资料[8]）除了传统热引发的过渡金属催化反应，有人还顺应光化学领域研究的蓬勃发展，报道了相应的光氧化还原催化反应。2015年，美国普林斯顿大学（Princeton University）的David W. C. MacMillan教授将光氧化还原催化剂与Ni催化剂结合，实现了一系列一、二级醇与溴代芳香烃的C-O键偶联，相关内容发表在学术期刊Nature上。我们在此前的文章中提到，Ni的电负性比Pd小，更易失去电子，前者在参与氧化加成时占据优势，反过来还原消除还是Pd更胜一筹。如此看来，以Ni催化剂设计C-O偶联过程并非明智之举。但相比烷基钯物种，反应过程中形成的烷基镍很难发生β-H消除，因而可避免与之对应的副反应。Ni与Pd物理及化学特性的比较（图片来源：参考资料[10]）找到了β-H消除的应对之道，需要面对的问题便只剩下还原消除这一基元转化。早年的研究发现，烷氧基镍（II）还原消除十分困难，从烷氧基钯（II）出发形成C-O键尚且还是放热过程，对于烷氧基镍（II），连热力学方面也不再有利。不过，如果将Ni金属中心的氧化态升高至+3或+4，这一问题便迎刃而解。不同烷氧基金属中间体还原消除形成C-O键的能量变化（图片来源：参考资料[9]）于是，MacMillan教授想到借助光氧化还原催化的策略达到这一目的，合适的光氧化还原催化剂在光激发下对烷氧基镍（II）单电子氧化即可得到烷氧基镍（III）。当然，后者还原消除会产生Ni(I)物种，此时还需要特定的还原剂将其重新转化为Ni(0)催化活性中间体用于后续转化。假使还原态的光氧化还原催化物种也能扮演这一角色，就无需额外添加还原剂，由此构成双催化循环。常见的Ir(III)催化剂Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6便满足这些条件，反应过程如下图所示。他还通过机理验证实验证实了反应过程中的确存在烷氧基镍（III）。Ni/光氧化还原催化C-O键偶联可能的反应机理（图片来源：参考资料[9]）他首先以正己醇与4-溴苯乙酮的C-O键偶联作为模板反应，仅加入Ni催化剂时无法得到预期产物。反应以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6作为光氧化还原催化剂，4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶（dtbbpy）配位的NiCl2·glyme作为过渡金属催化剂，K2CO3用作碱，室温下便能以91%的收率完成目标转化。其间还需加入催化剂负载量（10 mol%）的奎宁环作为添加剂方可维持反应正常进行，否则仅能得到痕量的产物。MacMillan教授认为，奎宁环可能起到电子传递载体的作用，能加速烷氧基镍（II）的氧化及Ni(I)中间体的还原。这种Ni/光氧化还原催化醇与卤代芳香烃的C-O键偶联过程对各种给电子及吸电子取代基修饰的溴代苯均适用，甚至可进一步拓展至吡啶、嘧啶、喹啉等溴代氮杂芳香烃，官能团兼容性好。对于醇类底物，一、二级醇都能高效参与反应得到对应的芳基烷基醚，哪怕是亲核活性差的三氟乙醇。另外，H2O也可作为含氧亲核试剂与溴代苯偶联形成苯酚类产物。Ni/光氧化还原催化C-O键偶联反应底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[9]）该方法算得上是C-O键偶联反应研究的一大突破。现如今，这种转化在十分温和的条件下便可顺利进行。2020年，阿斯利康（AstraZeneca）公司的Randolph A. Escobar与Jeffrey W. Johannes在此基础上又对反应体系进行改进，将Ir(III)光氧化还原催化剂换为Ir(ppy)3，4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶与NiCl2·glyme结合作为Ni催化剂，同样能实现多种不同结构醇与卤代芳香烃（X = Br, I）的偶联，换用含氮、硫亲核试剂（芳香胺/磺酰胺、苯硫酚、硫醇等）还可用于相应C-N、C-S键的构建。由于Ir(ppy)3的氧化能力更弱，很多容易氧化的官能团此时也不会受到影响。Ni/光氧化还原催化的C-O、C-N、C-S键偶联（图片来源：参考资料[11]）不过，该反应的机制与MacMillan教授的工作不同。两人认为，反应过程中并未产生Ni(III)活性中间体。激发态的*Ir(III)催化物种仅与烷氧基镍（II）（12）发生能量转移，形成激发态的Ni(II)中间体13，后者进一步还原消除得到偶联产物。大家在平日的合成研究中涉及以醇为原料来构建C-O键时可以考虑这两种方法。通过能量转移促进烷氧基镍（II）还原消除形成C-O键（图片来源：参考资料[11]）[1] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier, 2005.[2] Steven V. Ley et al., Modern Synthetic Methods for Copper-Mediated C(aryl)-O, C(aryl)-N, and C(aryl)-S Bond Formation. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400.[3] Florian Monnier et al., Catalytic C-C, C-N, and C-O Ullmann-Type Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6954.[4] Paula Ruiz-Castillo et al., Applications of Palladium-Catalyzed C-N Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 2016, 116, 12564.[5] Paola A. Forero-Cortés et al., The 25th Anniversary of the Buchwald-Hartwig Amination: Development, Applications, and Outlook. Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1478.[6] Alex R. Muci et al., Practical Palladium Catalysts for C-N and C-O Bond Formation. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 133.[7] Grace Mann et al., Palladium Alkoxides: Potential Intermediacy in Catalytic Amination, Reductive Elimination of Ethers, and Catalytic Etheration. Comments on Alcohol Elimination from Ir(III). J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 13109.[8] Michael Palucki et al., Palladium-Catalyzed Intermolecular Carbon-Oxygen Bond Formation: A New Synthesis of Aryl Ethers. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3395.[9] Jack A. Terrett et al., Switching on elusive organometallic mechanisms with photoredox catalysis. Nature 2015, 524, 330.[10] Sarah Z. Tasker et al., Recent advances in homogeneous nickel catalysis. Nature 2014, 509, 299.[11] Randolph A. Escobar et al., A Unified and Practical Method for Carbon–Heteroatom Cross-Coupling using Nickel/Photo Dual Catalysis. Chem. Eur. J. 2020, 26, 5168.
