百公斤量级构建偕二甲基环丙烷,知名药企也在用

学术   2024-05-10 09:10   上海  
偕二甲基(gem-dimethyl)是指同一碳原子上取代的两个甲基。提到该片段,大家或许会想到Thorpe-Ingold效应。早在上世纪初,英国帝国理工学院(Imperial College London)的Richard M. Beesley、Christopher K. Ingold教授与Jocelyn F. Thorpe教授发现,脂肪烃某一亚甲基(CH2)的两个H原子被空间位阻更大的烷基取代后,相应位点的内键角变小,进而拉近分子末端两个反应基团的距离,分子内环化的速率由此提高。这种促进作用可以较为合理地解释构建三、四、五元小环的情况,但对于形成六元乃至更大的环状结构则存在一定的争议。

Thorpe-Ingold效应示意图(图片来源:参考资料[1])

1960年,美国康奈尔大学(Cornell University)的Thomas C. Bruice教授与约翰·霍普金斯大学医学院(The Johns Hopkins School of Medicine)的Upendra K. Pandit又提出利用反应旋转异构体来解释偕二烷基取代对环化过程带来的影响。脂肪烃的对应位点无取代基时,分子主要以反式(anti)构象存在,修饰偕二烷基后可明显增加邻位交叉(gauche)构象的比例,更有利于环化。

利用反应旋转异构体来解释偕二烷基取代对环化过程带来的影响(图片来源:参考资料[1])

偕二甲基在天然产物及药物分子中十分常见,作为一种极性较低的亲脂性基团,引入母体分子能一定程度增强其结构刚性,提高与活性靶点的范德华相互作用,更好地固定两者作用的构象,改善其药效特性。除此之外,这种片段还会影响生物活性分子的药代动力学及毒性。有时在单甲基化的手性碳中心取代第二个甲基可以消除该位点的手性,进一步导致其代谢稳定性发生变化。

偕二甲基对药物分子药效、药代动力学等不同参数的影响(图片来源:参考资料[3])

想要构建偕二甲基,人们可以借助经典的碳负离子化学策略,从活泼亚甲基化合物出发,在Brønsted碱的作用下形成相应的碳负离子,再与亲电甲基化试剂混合,如此往复实现双甲基化。以羧酸衍生物作为原料,使用亲核甲基化试剂对其两次加成也能达到同样的目的。今天要介绍的内容与烯烃的偕二甲基环丙烷化有关,美国普渡大学(Purdue University)的Christopher Uyeda教授以Me2CCl2作为偕二甲基化试剂,能完成各种不同结构二烯化合物的选择性偕二甲基环丙烷化,相关工作发表在2018年的化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

图片来源:参考资料[4]

偕二甲基环丙基本身也能在某些生物活性分子中发挥独特的作用。例如,先灵葆雅(Schering Plough)公司的Srikanth Venkatraman等人曾设计了一种口服的丙肝病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂Boceprevir,其中便包含偕二甲基环丙基与脯氨酰胺稠合的双环片段。该双环片段可看作亮氨酸的等价体,由于结构刚性更强,能更有效地与目标靶点结合。另外,受环张力的影响,环丙基可在特定的条件下开环,形成其他具有偕二甲基的结构。

丙肝病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂Boceprevir的分子结构(图片来源:参考资料[4])

理论上讲,合成偕二甲基环丙烷可将I2CMe2Et2Zn混合制得相应的类卡宾,后者与烯烃发生Simmons-Smith环丙烷化便可实现,但转化效率较低。有人曾尝试利用这种方法完成环戊烯、环己烯碳-碳双键的偕二甲基环丙烷化,反应长达5天,却仅能以中等的收率(分别为45%、59%)得到目标产物。2002年,加拿大蒙特利尔大学(Université de Montréal)的André B. Charette教授发现,烯丙醇的OH可作为导向基团引导偕二甲基类卡宾对烯基双键加成,提升产物的收率。烯丙醚参与反应亦存在类似的促进作用。

烯丙醇、烯丙醚参与偕二甲基环丙烷化(图片来源:参考资料[6])

除此之外,人们还可借助Corey-Chaykovsky环丙烷化过程在分子中引入偕二甲基环丙基。美国哈佛大学(Harvard University)的Elias J. Corey教授曾使用二苯基异丙基锍鎓盐作为偕二甲基来源,转化为相应的锍叶立德后能与α,β-不饱和羰基化合物发生共轭加成。

利用Corey-Chaykovsky环丙烷化反应在分子中引入偕二甲基环丙基(图片来源:参考资料[4])

经典的Simmons-Smith环丙烷化体系(CH2I2/Et2Zn)用于多烯的单亚甲基化时选择性较差。2018年初,Uyeda教授选择吡啶基双亚胺(PDI)类三齿螯合配体2,6-i-PrPDI配位的CoBr2([i-PrPDI]CoBr2作为催化剂,CH2Br2作为亚甲基化来源,Zn粉用作还原剂,得到的活性Co类卡宾可高选择性地与底物中空间位阻小的碳-碳双键反应。研究发现,其间产生的ZnBr2能与Co类卡宾形成Lewis酸-碱相互作用,加速环丙烷化进行。体系中不加入Co催化剂无法得到预期产物,而缺少ZnBr2同样反应效果很差。

Co催化多烯化合物的选择性单环丙烷化(图片来源:参考资料[8])

ZnBr2与Co类卡宾可能产生的Lewis酸-碱相互作用(图片来源:参考资料[8])

基于以上工作,Uyeda教授设想将这种催化体系用于偕二甲基环丙烷化转化。起初他以1,3-癸二烯(1)作为模板底物,CH2Br2换为Me2CCl2时仅得到痕量的产物。由于后者空间位阻更大,他认为Co催化剂中PDI配体苯环上的取代基需进行适当的调整,最终发现L1配位的CoBr2([2-t-BuPDI]CoBr2参与反应时能以87%的收率得到末端烯基环化的产物。尽管Zn粉转化得到的ZnCl2本身便可通过类似的Lewis酸-碱相互作用促进反应进行,但Uyeda教授仍在体系中加入1当量的ZnBr2,后者能更快速地将Co(II)配合物还原为Co(I)催化活性物种,进而活化Me2CCl2,目标产物的收率可进一步提升至93%。相比之下,以Me2CCl2作为偕二甲基化试剂开设1参与的Simmons-Smith环丙烷化反应产物的收率仅为45%,并伴随着各种其他副产物。

偕二甲基环丙烷化反应条件的优化(图片来源:参考资料[4])

对于传统的Simmons-Smith环丙烷化反应,烯烃的电子特性是一个重要的考量因素。这种Co催化体系则不然,底物修饰吸电子基团时反应速率及转化效率都不会受到明显影响。该方法适用于一系列1-取代、1,2-取代、1,3-取代的二烯类底物,官能团兼容性好。末端碳-碳双键能以优异的选择性发生单偕二甲基环丙烷化,无双环丙烷化副产物生成。底物中存在OH、烷氧基等包含杂原子的基团亦不会改变反应的选择性。例如,二烯化合物16经Simmons-Smith环丙烷化会形成OH邻近碳-碳双键反应的产物17,但换用这种方法仍发生末端烯基环化。

二烯化合物参与单偕二甲基环丙烷化的底物适用范围及后续衍生化(图片来源:参考资料[4])

上文我们还提到,偕二甲基环丙烷可通过三元环开环产生其他具有偕二甲基的结构。Uyeda教授分别演示了烯基环丙烷开环重排及[5+2]环加成反应,均取得了不错的结果。除了二烯类底物,该反应还能实现环戊烯、环辛烯等部分具有中等环张力单烯烃的偕二甲基环丙烷化。

具有中等环张力单烯烃的偕二甲基环丙烷化(图片来源:参考资料[4])

这种方法在药物合成研究中也得到了推广应用。2023年,辉瑞(Pfizer)公司的Taegyo Lee等人在合成3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3CLpro)抑制剂nirmatrelvir时涉及构建稠合双环结构2。他们对反应条件稍作改进,使用Me2CBr2作为偕二甲基来源,能高效地将去氢脯氨酸甲酯20偕二甲基环丙烷化,反应规模可达百公斤量级。平日的工作中大家需要在分子中引入偕二甲基环丙基时不妨也试试看。

去氢脯氨酸甲酯20的偕二甲基环丙烷化(图片来源:参考资料[9])

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参考资料
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[5] Srikanth Venkatraman et al., Discovery of (1R,5S)-N-[3-Amino-1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl]-3-[2(S)-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-1-oxobutyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2(S)-carboxamide (SCH 503034), a Selective, Potent, Orally Bioavailable Hepatitis C Virus NS3 Protease Inhibitor: A Potential Therapeutic Agent for the Treatment of Hepatitis C Infection. J. Med. Chem. 2006, 49, 6074.
[6] André B. Charette et al., Cyclopropanation of Allylic Alcohols using Substituted Haloalkylzinc Reagents: Synthesis of gem-Dimethylcyclopropanes. Synlett 2002, 176.
[7] Elias J. Corey et al., Construction of ring systems containing the gemdimethylcyclopropane unit using diphenylsulfonium isopropylide. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 3912.
[8] Jacob Werth et al., Regioselective Simmons-Smith-type cyclopropanations of polyalkenes enabled by transition metal catalysis. Chem. Sci. 2018, 9, 1604.
[9] Russell F. Algera et al., Synthesis of Nirmatrelvir: Development of a Scalable Cobalt-Catalyzed Cyclopropanation for Manufacture of the Bicyclic [3.1.0]Proline-Building Block. Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 2260.





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