上一篇文章我们初步为大家介绍了两种医药研发及生产中实现烯烃环丙烷化的方法：一种是使用卤仿（CF3H、CHCl3、CHBr3）作为二卤卡宾（:CX2, X = F, Cl, Br）前体直接与烯烃的碳-碳双键发生二卤环丙烷化；另一种则为Simmons-Smith环丙烷化，其间涉及CH2I2与Et2Zn混合形成类卡宾中间体EtZnCH2I，后者再与烯烃底物通过三中心蝴蝶型的过渡态反应得到目标产物（见文末推荐阅读）。接下来我们再看看其他可用于构建环丙烷结构的化学转化。
![]()
CHCl3作为二氯卡宾前体对环己烯进行二氯环丙烷化（图片来源：参考资料[1]）
![]()
Simmons-Smith环丙烷化反应（图片来源：参考资料[2]）
重氮化合物一般在光、热引发的条件下能消除一分子N2产生卡宾中间体，若是与特定的过渡金属前体结合则可形成金属卡宾活性物种，其中研究最早的当属Cu卡宾。1906年，英国化学家Oswald Silberrad便发现，重氮乙酸乙酯与Cu粉混合会发生分解，同时释放出大量的热。自此，不少人开始研究重氮化合物在单质Cu的作用下可参与的各类反应，当然也包括本文要讨论的烯烃环丙烷化。不过，相关的研究进展较为缓慢，在后续长达60年的时间里，环丙烷化过程所选用的催化剂一直局限于Cu粉。这类异相反应通常要在较高的温度下进行，催化剂负载量高，产物的收率也有待提升。直到1966年，日本京都大学（Kyoto University）的Hitoshi Nozaki教授团队报道了首个均相Cu催化体系来完成此类转化，早年我们提到开发Noyori不对称氢化反应的Ryoji Noyori彼时作为其学生也参与了这项研究。他们以Cu(acac)2作为催化剂，二苯基重氮甲烷、重氮乙酸乙酯等重氮化合物与之混合可消除一分子N2形成相应的Cu卡宾活性中间体，进而与烯烃环化得到环丙基甲酸酯产物，若是在体系中加入手性双齿螯合配体，还能实现不对称模式的反应。重氮乙酸乙酯在手性Cu催化剂的作用下对烯烃不对称环丙烷化（图片来源：参考资料[8]）此后，其他团队也相继报道了不同手性配体修饰的Cu催化剂，用于不对称环丙烷化可使产物的对映选择性进一步提升。例如，瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zürich）的Andreas Pfaltz教授设计了一种具有半咕啉结构的手性双齿氮配体3，形成的手性Cu(II)配合物4可诱导重氮乙酸酯对末端、二取代烯烃立体选择性环加成，ee值一般在90%以上。具有半咕啉结构的手性双齿氮配体3及其衍生的手性Cu(II)配合物4（图片来源：参考资料[3]）手性Cu(II)配合物4参与烯烃的不对称环丙烷化（图片来源：参考资料[3]）还有人转而探索Rh、Pd等其他类型的金属卡宾，其中Rh2(OAc)4应用十分广泛，相应的Rh卡宾不仅可用于烯烃的环丙烷化，在C-H键插入、合成叶立德等其他类型的转化中同样具有良好的表现。除了重氮乙酸酯等相对稳定的重氮化合物，CH2N2也可在Pd(OAc)2的作用下经由Pd卡宾对各种不同结构的烯烃亚甲基化。考虑到CH2N2危险性强，有人还会选择更加安全的TMSCHN2作为替代品完成类似的转化。上文也提到，重氮化合物衍生的金属卡宾可参与多种类型的转化，意味着在设计环丙烷化过程时需注意规避其他副反应途径（如C-H键插入）。重氮化合物与烯烃混合时也要控制添加速率，避免卡宾直接发生二聚。我们来看一项药物合成研究中与这类转化相关的工作，2008年，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司的Chien-Kuang Chen等人开发了一种公斤量级合成选择性血清再吸收抑制剂（SSRI）1的路线，其间涉及对乙烯基吲哚2进行不对称环丙烷化。他们选择[RuCl2(p-cymene)]2作为Ru催化前体，(R,R)-Pybox作为手性三齿氮配体，重氮乙酸乙酯用作卡宾前体，能以良好的收率和立体选择性（d.r. = 10:1, ee = 86%）得到反式（trans）的环丙甲酸酯9a，后者的酯基水解则可获取相应的环丙甲酸10a。SSRI在临床上能用于治疗抑郁症、焦虑症等精神疾病。合成选择性血清再吸收抑制剂1的策略（图片来源：参考资料[11]）Ru催化重氮乙酸乙酯对乙烯基吲哚2的不对称环丙烷化（图片来源：参考资料[11]）1962年，美国哈佛大学（Harvard University）的Elias J. Corey教授与Michael Chaykovsky开发了另一种构建环丙烷结构的方法。他们从三甲基氧代硫鎓盐出发，以NaH作为碱对其中一个Me去质子化，室温下可产生高反应活性的锍叶立德（I），后者与α,β-不饱和羰基化合物混合可发生共轭加成，得到烯基双键环丙烷化的产物，若是与羰基化合物醛、酮反应，则生成相应的环氧化物。Corey-Chaykovsky环丙烷化反应（图片来源：参考资料[2]）后续两人又发现，三甲基硫鎓盐也能通过类似的途径完成上述转化，其间产生的锍叶立德II活性比I更高，反应通常要在低温下进行。锍叶立德对烯基、羰基等不饱和双键加成为分步反应机制。锍叶立德对α,β-不饱和羰基化合物加成的反应机制（图片来源：参考资料[2]）Corey-Chaykovsky环丙烷化适用于各种贫电子烯烃，空间位阻大的底物亦能顺利参与反应。理论上讲，两种硫鎓盐的Me还能换为Et、iPr等各种其他基团，由此得到不同取代基修饰的环丙烷。但获取这类原料本身方法有限，假使其合成路线过于繁琐、成本较高，选择该反应完成烯烃的环丙烷化并非明智之举。2004年，雅培（Abbott）公司的Huaqing Liu等人报道了一种高效合成组织胺H3受体拮抗剂GT-2331的方法，他们在构建环丙基片段时便用到了这种环丙烷化反应。三甲基氧代硫鎓盐TMSOI（1）经NaH攫氢能以良好的收率（84%）将咪唑取代的α,β-不饱和酯58环化。利用Corey-Chaykovsky环丙烷化对咪唑取代的α,β-不饱和酯58环化（图片来源：参考资料[15]）相比上文提到的其他方法，Kulinkovich反应起步较晚。1989年，白俄罗斯国立大学（Belorussian State University）的Oleg G. Kulinkovich教授等人将烷基羧酸甲酯与3当量的EtMgBr、化学计量的Ti(OiPr)4混合，在-78~-40 ℃的低温条件下可以得到1-烷基环丙醇类产物。随后他们又发现，仅加入催化剂负载量的Ti(OiPr)4也能完成同样的转化，此时反应要在室温条件下进行。脂肪族羧酸酯参与的Kulinkovich反应（图片来源：参考资料[2]）这种以脂肪族羧酸酯作为原料，一锅合成1-取代环丙醇的转化过程命名为Kulinkovich反应。反应过程中Ti(OiPr)4先与2当量的EtMgBr进行配阴离子交换，形成不稳定的二乙基钛物种，后者迅速发生β-H消除得到环丙基钛活性中间体。该结构可看作1,2-双碳负离子的等价物与烷基羧酸酯底物反应形成氧杂钛杂环戊烷，经后续转化得到最终的环丙醇产物。这种反应机制也得到了同位素标记实验与理论计算的验证，EtMgBr换为其他长脂肪链的烷基格氏试剂则可得到顺式（cis）构型的1,2-二取代环丙醇。Kulinkovich反应可能的反应机理（图片来源：参考资料[1]）其他人还对这种转化的底物类型进行了拓展，德国哥廷根大学（Georg-August-Universität Göttingen）的Armin de Meijere教授发现各种不同结构的N,N-二烷基酰胺也能在Ti(OiPr)4、格氏试剂的作用下转化为相应的环丙胺。法国兰斯大学（Université de Reims Champagne Ardenne）的Jan Szymoniak教授则从腈类化合物出发，利用这种方法同样可得到类似结构的产物。N,N-二烷基酰胺参与的Kulinkovich反应（图片来源：参考资料[2]）2012年，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司的Wenjie Li等人在合成淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）拮抗剂的关键中间体1时便从2-氰基吡啶（4）出发，借助Kulinkovich反应完成了吡啶基环丙胺2的构建，反应规模可达十公斤量级。2进一步与N-Boc保护基修饰的丙氨酸3缩合便得到目标产物。利用Kulinkovich反应合成吡啶基环丙胺2（图片来源：参考资料[19]）以上便是在大规模合成工艺中构建环丙烷结构常用的反应，各有千秋，大家可根据工作中遇到的实际情况选择合适的方法。[1] Christian Ebner et al., Cyclopropanation Strategies in Recent Total Syntheses. Chem. Rev. 2017, 117, 11651.[2] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier, 2005.[3] Andreas Pfaltz, Cyclopropanation in Transition Metals for Organic Synthesis: Building Blocks and Fine Chemicals, 2nd ed.; Wiley-VCH: Weinhelm, Germany, 2004.[4] Chi-Tung Yeung, Hoi-Lun Kwong. Cyclopropanation in Encyclopedia of Catalysis; Wiley-VCH: Weinhelm, Germany, 2011.[5] Oswald Silberrad et al., Gradual decomposition of ethyl diazoacetate. J. Chem. Soc., Trans. 1906, 89, 179.[6] H. Nozaki et al., Reactions of Diphenyldiazomethane in Presence of Bis(Acetylacetonato)-Copper(II). Modified Diphenylmethylene Reactions. Tetrahedron Lett. 1966, 7, 59.[7] H. Nozaki et al., Asymmetric induction in carbenoid reaction by means of a dissymmetric copper chelate. Tetrahedron Lett. 1966, 7, 5239.[8] Ryoji Noyori et al., Asymmetric Catalysis: Science and Opportunities (Nobel Lecture). Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2008.[9] Hugo Fritschi et al., Chiral Copper-Semicorrin Complexes as Enantioselective Catalysts for the Cyclopropanation of Olefins by Diazo Compounds. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 1005.[10] Gerhard Maas, New Syntheses of Diazo Compounds. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8186.[11] Robert Anthes et al., Kilogram Synthesis of a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor. Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 168.[12] E. J. Corey et al., Dimethylsulfoxonium Methylide. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 867.[13] E. J. Corey et al., Dimethyloxosulfonium Methylide ((CH3)2SOCH2)
and Dimethylsulfonium Methylide ((CH3)2SCH2). Formation and Application to Organic Synthesis. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1353.[14] Huaqing Liu et al., An Efficient Multigram Synthesis of the Potent Histamine H3 Antagonist GT-2331 and the Reassessment of the Absolute Configuration. J. Org. Chem. 2004, 69, 192.[15] Gregory L. Beutner et al., Opportunities for the Application and Advancement of the Corey-Chaykovsky Cyclopropanation. Org. Process Res. Dev. 2023, 27, 10.[16] Oleg G. Kulinkovich et al., Titanium(IV) Isopropoxide-Catalyzed Formation of 1-Substituted Cyclopropanols in the Reaction of Ethylmagnesium Bromide with Methyl Alkanecarboxylates. Synthesis 1991, 3, 234.[17] Vladimir Chaplinski et al., A Versatile New Preparation of Cyclopropylamines from Acid Dialkylamides. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996, 35, 413.[18] Philippe Bertus et al., New and easy route to primary cyclopropylamines from nitriles. Chem. Commun. 2001, 1792.[19] Wenjie Li et al., Process Development and Pilot-Plant Synthesis of (S)-tert-Butyl 1-Oxo-1-(1-(pyridin-2-yl)cyclopropylamino)propan-2-ylcarbamate: Studies on the Scale-Up of Kulinkovich-Szymoniak Cyclopropanation. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 836.
