时刻担心重氮化合物参与反应会爆炸？换用这种方法可万无一失
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2024-03-15 11:21
上海
重氮化合物在有机合成领域的研究中具有重要的应用。这类结构一般在光、热引发的条件下能消除一分子N2产生卡宾中间体，若是与特定的过渡金属前体结合则可形成金属卡宾活性物种，进而参与不同的化学转化，如烯烃的环丙烷化，对C-H键或O-H、N-H等杂原子-氢键插入，将醚、硫醚等杂原子结构转化为对应的叶立德。此外，重氮化合物还能用作1,3-偶极子与包含不饱和双键、叁键的分子发生[3+2]环加成，由此得到多种杂环产物。还有人基于其独特的反应活性发展了相应的重排反应。例如，α-重氮基苯乙酮在Ag2O、H2O的作用下可重排得到苯乙酸，其间涉及1,2-迁移生成烯酮中间体，随后H2O作为亲核试剂与之亲核加成。这种转化过程称为Wolff重排，H2O换为醇、胺又可获取对应的苯乙酸酯、苯乙酰胺。1935年，德国化学家Fritz Arndt及其学生Bernd Eistert在此基础上又报道了Arndt-Eistert同系化（Arndt-Eistert Homologation）。他们以羧酸作为原料，将其转化为酰氯后再与重氮甲烷（CH2N2）混合形成α-重氮基酮，后者经Wolff重排便得到多一个C原子的羧酸。这是一种重要的增碳反应，常应用于氨基酸、甾体、大环内酯等天然产物的碳链增长。Arndt-Eistert同系化反应（图片来源：参考资料[4]）早在1883年，德国化学家Theodor Curtius通过人工合成的手段制得首个重氮化合物——重氮乙酸乙酯（EDA），结构最简单的CH2N2则是在十余年后才出现。随着时间的推移，人们相继开发了一系列获取此类化合物的方法，其分子结构也更加复杂多样。尽管如此，目前已实现商品化的重氮化合物十分有限，主要原因在于其稳定性差，储存、运输不当很容易发生爆炸，绝大多数情况下要现用现制。有人曾发现，这种结构α位C原子的两个取代基R1、R2均为羰基、磷酰基、磺酰基等吸电子基团时具有良好的化学稳定性。但保险起见，涉及重氮化合物的操作都不可掉以轻心。各种不同结构的重氮化合物（图片来源：参考资料[2]）合成重氮化合物的多种途径（图片来源：参考资料[3]）上文提到的CH2N2是一种反应活性很高的甲基化试剂，能将羧酸高效、迅速地转化为相应的甲酯，与酚、醇混合也可得到O-甲基化产物，同时释放出N2。而在所有重氮结构中，CH2N2也是危险性最高的，并具有很强的致癌性。这种化合物在室温下为黄色气体（沸点为-23 ℃），一般制成乙醚溶液用于后续的化学转化，配制浓度不能过高，其间可通过体系的颜色变化来监测反应的进展。CH2N2遇明火、摩擦、撞击及受热都可能发生爆炸，反应装置不能带有锐利的尖端、磨砂面甚至是划痕。早年很多人谈之色变，在大规模的合成中避之不及，有时会选择更加安全的TMSCHN2作为替代品完成类似的转化。后者已实现商品化，但成本较高，纯度也有限。CH2N2可参与的不同转化（图片来源：参考资料[7]）现如今，换用流动化学模式开设反应便可有效规避以上风险。对比常规的批量反应，这类方法使用的连续流反应器比表面积大大增加，能及时向外界传递体系产生的热量。即便反应失控，由于其持液量较小，造成的危害也相对有限。另外，CH2N2参与反应时产生气体的速率取决于反应器的流速，合理设置这一参数便可将体系压力控制在安全范围内。我们不妨来看一些具有代表性的工作。2002年，菲尼克斯（Phoenix）公司的Lee D. Proctor等人便借助连续流化学的策略开发了一种工业化合成CH2N2的方法，年产量达到50至60吨。他们将N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺（Diazald）溶于高沸点溶剂DMSO中，KOH作为碱溶于H2O中，两者以特定的流速混合制得CH2N2，反应温度控制在40 ℃左右。其间以N2作为载气将CH2N2导出制备体系，并进一步引入后续反应中。整个反应装置还配备全方位的仪表控制及在线分析系统对进料的速率、体系压力和温度进行监测，出现异常可自动关停。借助连续流化学的策略工业化合成CH2N2（图片来源：参考资料[1]）他们还从手性半胱氨酸衍生物3出发，与EtOCOCl混合产生酸酐4，随后利用该方法获取的CH2N2对后者亲核加成/取代，形成α-羰基重氮化合物5，经后续转化得到手性氨基醇2，2是合成HIV蛋白酶抑制剂甲磺酸奈非那韦（nelfinivir mesylate）的关键中间体。讲到这里，大家可能会认为搭建一套如此复杂精密的反应装置耗时耗力，成本也很高，以下就介绍一种更简单易行的方法。2013年，奥地利格拉茨大学（University of Graz）的C. Oliver Kappe教授团队使用套管式（tube-in-tube）微通道反应器便达到了同样的目的。该装置的内层管道由含氟聚合材料Teflon AF-2400制成，外层为普通的聚四氟乙烯。两者的化学稳定性及机械强度相当，但前者具有疏水多孔结构，可选择性通过气体，液体则无法渗透。目前这种双层套管已商品化。利用套管式微通道反应器实现CH2N2的制备及后续转化（图片来源：参考资料[7]）以苯甲酸的甲基化反应为例，Diazald与KOH溶液在内层管道混合原位产生CH2N2，后者扩散至外层管道再与原料反应得到相应的甲酯产物，由此实现CH2N2的制备、分离及后续反应一体化。烯烃的环丙烷化、[3+2]环加成等常见的转化过程也可以此类推，将苯甲酸替换为其他反应物。Kappe教授还从手性α-氨基酸出发，利用这种方法完成了一系列手性α-卤代酮的构建，后者可用于合成阿扎那韦（atazanavir）、达芦那韦（darunavir）等治疗艾滋病的药物。以流动化学模式开设CH2N2参与的多种转化（图片来源：参考资料[7]）手性α-卤代酮类化合物的合成（图片来源：参考资料[1]）除了CH2N2，其他结构重氮化合物的制备及参与的反应也可通过连续流化学的模式进行。英国卡迪夫大学（Cardiff University）的Thomas Wirth教授等人发展了一种克量级规模合成重氮基苯乙酸酯类化合物的方法，其间以对乙酰氨基苯磺酰叠氮作为重氮基来源，与不同的苯乙酸酯发生重氮基转移实现目标转化。批量反应一般在室温下缓慢进行，扩大反应量级存在一定的安全隐患。而在连续流反应器中，反应可适当加热至60~70 ℃，半小时内即可完成。得到的重氮化产物与醇、硫醇、胺等各类结构反应时亦无需逐滴混合，停留时间一般设置为10 min。利用流动化学手段完成重氮基苯乙酸酯类化合物的合成及后续转化（图片来源：参考资料[9]）重氮化合物的α位C原子修饰给电子基团（如烷基）时稳定性很差，有时在制备及纯化过程中便发生分解。2018年，加拿大蒙特利尔大学（Université de Montreal）的André B. Charette教授团队利用流动化学的手段解决了这一问题。他们以羰基化合物醛/酮作为原料，与NH2NH2·H2O缩合转化为相应的腙，后者经Ag2O氧化得到目标结构。早年合成腙时需要使用大大过量的NH2NH2·H2O，反应时间较长，并且会不可避免地得到腙二聚的副产物。现如今，NH2NH2·H2O的用量明显减少，反应更温和、迅速，副产物也能有效地抑制。他们还将氧化剂Ag2O、干燥剂K2CO3封装在固定床内，并加入无水分子筛作为填充剂，腙的CH2Cl2溶液通过后能在尽可能短的时间内完成最终产物的分离，由此及时参与后续转化。借助连续流化学的策略合成稳定性差的重氮化合物及其后续转化（图片来源：参考资料[10]）类似的工作还有很多，在此不作一一例举。谈到爆炸风险，大家可能还想到结构相关的芳香重氮盐，我们将在近期的文章中继续介绍这种化合物的应对方法。[1] M. Movsisyan et al., Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 4892.[2] Albert Padwa, William H. Pearson. Diazoalkanes in Synthetic Applications of 1,3‐Dipolar Cycloaddition Chemistry Toward Heterocycles and Natural Products. Wiley-VCH: Weinhelm, Germany, 2002.[3] Gerhard Maas et al., New Syntheses of Diazo Compounds. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8186.[4] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier, 2005.[5] Wolfgang Kirmse, 100 Years of the Wolff Rearrangement. Eur. J. Org. Chem. 2002, 2193.[6] Lee D. Proctor et al., Development of a Continuous Process for the Industrial Generation of Diazomethane. Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 884.[7] Federica Mastronardi et al., Continuous Flow Generation and Reactions of Anhydrous Diazomethane Using a Teflon AF-2400 Tube-in-Tube Reactor. Org. Lett. 2013, 15, 5590.[8] Vagner D. Pinho et al., Continuous Flow Synthesis of α‑Halo Ketones: Essential Building Blocks of Antiretroviral Agents. J. Org. Chem. 2014, 79, 1555.[9] Simon T. R. Müller et al., Rapid Generation and Safe Use of Carbenes Enabled by a Novel Flow Protocol with In-line IR spectroscopy. Chem. Eur. J. 2015, 21, 7016.[10] Pauline Rulliѐre et al., Safe and Facile Access to Nonstabilized Diazoalkanes Using Continuous Flow Technology. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 5777.
