上一篇文章介绍了如何利用流动化学的手段实现重氮化合物的制备及其后续参与的各类反应，从危险性最高的重氮甲烷（CH2N2）到α位C原子修饰不同基团的结构（见文末推荐阅读）。对比传统的批量反应，以连续流反应器完成上述转化过程能有效规避安全风险，解决了反应规模难以扩大的问题，反应效率也随之得到提升。接下来我们来聊聊与之结构相关的重氮盐。
大部分的脂肪族重氮盐十分不稳定，一经生成便会迅速分解为多种复杂的产物。相比之下，芳香重氮盐在有机合成中更具有实用价值。这类化合物的研究已拥有近一百七十年的历史，自1858年首次发现以来，人们陆续报道了一系列与之相关的化学转化，很多还收录在有机人名反应中。大家最熟悉的莫过于Sandmeyer反应，芳香重氮盐在化学计量CuCN的作用下可转化为芳香甲腈，将CuCN换为CuCl、CuBr又能得到相应的氯、溴化物。其间重氮盐可能与Cu(I)盐发生单电子转移（SET），消除一分子N2后形成芳香自由基，同时产生Cu(II)盐，两者进一步结合完成目标转化。
芳香重氮盐参与的Sandmeyer反应（图片来源：参考资料[4]）Sandmeyer反应可能的机理（图片来源：参考资料[4]）德国化学家Hans Meerwein还以CuCl2作为催化剂发展了Meerwein芳基化，能实现此类结构对α,β-不饱和羰基化合物的芳基化。除此之外，芳香重氮盐也能在碱性条件下与其他芳香烃发生Gomberg-Bachmann反应，得到联苯类偶联产物；若是分子中包含另一个芳香环，则可进行分子内环化形成稠合三环结构（Pschorr环化反应）。芳香重氮盐参与的各种有机人名反应（图片来源：参考资料[5]）随着过渡金属催化领域研究的发展，不少人还将芳香重氮盐作为（拟）卤代芳香烃的高活性替代品，设计了不同类型的交叉偶联反应。以Pd催化的Suzuki-Miyaura偶联为例，重氮盐参与反应时无需额外添加碱和配体，偶联活性大大增强。还有人从这种结构出发，开发了相应光、电化学模式的反应，以往需要在高温下方能完成的转化过程此时在温和的条件下就可顺利进行。芳香重氮盐参与的过渡金属催化及光氧化还原催化反应（图片来源：参考资料[6]）事实上，芳香重氮盐的热稳定性也很差，操作不当会迅速分解甚至发生爆炸，大多数情况下要现用现制。具有BF4-、PF6-、OTs-等抗衡阴离子的结构通常稳定性稍好，一般可在分离纯化后避光、低温保存。例如，四氟硼酸重氮盐在-20 ℃的环境下能良好地保存数年，一些结构目前已商品化。该类化合物加热后又可经Balz-Schiemann反应生成氟代芳香烃，早年一度用于工业化生产氟苯。当然，也存在例外，下图展示了几种危险性较强的分子，吡啶的任何位点取代重氮基团也都不稳定。因此，除非明确给定四氟硼酸重氮盐的化学特性，否则一律按照易爆品对待。芳香重氮盐参与的Balz-Schiemann反应（图片来源：参考资料[4]）几种危险性较强的重氮盐（图片来源：参考资料[6]）有鉴于此，人们想到通过连续流化学的策略完成重氮盐的制备及其后续参与的反应，除了应对安全风险，由于这类化合物在反应装置中的停留时间较短，也能规避其本身稳定性差而导致的目标转化效率起伏不定，提升最终产物的收率。不过，在开设反应之前，还有一个不容忽视的问题要考虑。常规合成芳香重氮盐的方法一般是以芳香胺作为原料，将NaNO2、特定的Brønsted酸（HCl、HBr、HBF4、H2SO4等）与之混合。NaNO2呈水溶性，而芳香胺和重氮盐后续转化的产物不溶于H2O。为了防止其间析出的固体堵塞连续流反应器的管道，反应宜选择DMF、MeCN、MeOH、丙酮等极性较高的有机溶剂与H2O混溶。也有人将NaNO2换作亚硝酸叔丁酯（tBuONO）、亚硝酸异戊酯等其他有机亚硝化试剂，此时无需使用H2O作为混合溶剂，还能减少重氮盐水解的副产物生成，但成本较高。含水及无水体系下完成流动化学模式的重氮化反应及后续转化（图片来源：参考资料[3]）翻阅药物化学研究相关的文献，以流动化学模式开设重氮盐参与的反应并不少见。2009年，辉瑞（Pfizer）公司的Laia Malet-Sanz等人使用tBuONO作为亚硝化试剂，I2作为碘化试剂，发展了一种安全、高效实现芳香胺脱胺碘化的方法，其间涉及合成不同结构的芳香重氮盐。直接设计批量反应会得到较多的双芳基偶氮、酚类产物，而换用连续流反应器能有效抑制这些副反应途径，提升目标产物的收率。该方法还可用于构建吡啶、吡唑、苯并噻唑等碘代杂芳香烃，反应装置末端设有背压调节阀将体系压力维持在安全范围内。以流动化学模式实现芳香胺的脱胺碘化（图片来源：参考资料[7]）脱胺碘化可能形成的副产物（图片来源：参考资料[7]）2015年，浙江工业大学的苏为科教授则借助这种手段完成了2-乙基苯肼盐酸盐（1）百克量级的制备。1是合成非甾体抗炎药（NSAID）依托度酸（etodolac）的关键原料，可从2-乙基苯胺出发，转化为重氮盐后进一步使用Na2SO3还原制得。他选择的亚硝化试剂为NaNO2，重氮化过程的批量反应要数小时方能完成，而流动化学反应只需15 s，安全性大大增强。借助流动化学手段完成2-乙基苯肼盐酸盐百克量级的制备（图片来源：参考资料[8]）几年后，他还以均三甲苯胺作为原料，形成对应的重氮盐后再与亲核试剂3-巯基-1,2,4-三氮唑偶联，以85%的收率得到最终的3-（均三甲苯硫基）-1,2,4-三氮唑，该化合物是合成除草剂唑草胺（cafenstrole）的重要中间体。相比之下，批量反应中重氮盐会经由水解、二聚及分子内环化等诸多副反应途径参与后续转化，目标产物收率明显下降（60%）。以流动化学模式合成3-（均三甲苯硫基）-1,2,4-三氮唑（图片来源：参考资料[9]）重氮盐可能参与的副反应（图片来源：参考资料[9]）2019年，默沙东（Merck）公司的John R. Naber等人又报道了一种大规模合成2-氟腺嘌呤（2a）的方法，其间要将2,6-二氨基嘌呤（1a）2位的NH2选择性重氮化，并在氟化试剂HF/pyridine的作用下发生氟化。上述转化过程反应速率快、放热明显，很容易得到二氟化副产物。以连续流化学的方式开设反应则能有效解决过度氟化的问题，2a的产率也随之提升。反应后粗产品仅通过重结晶就可得到纯度较高的2a，无需柱层析分离。借助流动化学手段大规模合成2-氟腺嘌呤（图片来源：参考资料[10]）诺华（Novartis）公司的Hansjoerg Lehmann等人在构建吲唑类结构5b时不仅涉及芳香胺2b重氮化的操作，还需进一步以NaN3作为亲核试剂制备叠氮化物4b，后者控制不当也会面临爆炸风险。现如今，使用连续流反应器可将这两步转化安全、高效地串联起来，反应规模达到百克量级，4b在Cu催化剂的作用下再与手性胺9环化的过程同样以流动化学的模式进行。5b能用于合成Toll样受体（TLR）拮抗剂，后者可治疗自体免疫疾病。以流动化学模式构建吲唑类结构5b（图片来源：参考资料[11]）由此可见，选择流动化学的方式完成重氮化反应及其后续转化具有诸多优势。有条件的读者在工作中遇到此类大规模的合成过程时不妨一试。[1] M. Movsisyan et al., Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 4892.[2] Fanyang Mo et al., Recent Development of Aryl Diazonium Chemistry for the Derivatization of Aromatic Compounds. Chem. Rev. 2021, 121, 5741.[3] Jianli Chen et al., Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001–2021. React. Chem. Eng. 2022, 7, 1247.[4] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier, 2005.[5] François-Xavier Felpin et al., Biaryl synthesis with arenediazonium salts: crosscoupling, CH-arylation and annulation reactions. Chem. Soc. Rev. 2019, 48, 1150.[6] James D. Firth et al., A Need for Caution in the Preparation and Application of Synthetically Versatile Aryl Diazonium Tetrafluoroborate Salts. Org. Lett. 2020, 22, 7057.[7] Laia Malet-Sanz et al., A Need for Caution in the Preparation and Application of Synthetically Versatile Aryl Diazonium Tetrafluoroborate Salts. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 7263.[8] Zhiqun Yu et al., Continuous-Flow Process for the Synthesis of 2‑Ethylphenylhydrazine Hydrochloride. Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 892.[9] Zhiqun Yu et al., Conversion of 2,4,6-Trimethylaniline to 3‑(Mesitylthio)‑1H‑1,2,4-triazole Using a Continuous-Flow Reactor. Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 1828.[10] Nastaran Salehi Marzijarani et al., One-Step Synthesis of 2‑Fluoroadenine Using Hydrogen Fluoride Pyridine in a Continuous Flow Operation. Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1522.[11] Hansjoerg Lehmann et al., Scale-Up of Diazonium Salts and Azides in a Three-Step Continuous Flow Sequence. Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1308.
