随着有机合成方法学研究的发展，人们可完成的化学转化也在不断取得新的突破。该领域的研究除了涉及以往无法实现的化学反应，还包括对已经建立方法的反应条件进行改良，以期提高目标产物的收率和选择性。过渡金属催化剂在反应的开发及完善中都发挥着不容小觑的作用，相比无催化剂参与的转化过程，这些金属盐或配合物能与反应物形成相应的活性中间体，通过降低反应的活化能加速反应进行，体系往往更加温和。还有人利用一些有机化合物（如特定的Lewis、Brønsted酸或碱）作为催化剂设计了有机分子催化体系，得到的结果甚至丝毫不亚于前者。
尽管各个化学期刊报道的工作层出不穷，有机化学反应的数量也呈现井喷式增长，但能获取广泛关注并进一步推广应用的则为数不多，在交叉学科（如生物化学）领域占有一席之地的更是屈指可数。脱颖而出的反应除了需简单易行、反应效率高，更重要的是不拘泥于文章本身选定的底物，普适性强且官能团兼容性好，最好在复杂结构的后期修饰中也可游刃有余。纵观众多过渡金属催化反应，烯烃复分解、Suzuki-Miyaura偶联、Buchwald-Hartwig胺化便符合这些标准。
传统拓展底物适用性的方法及几种应用广泛的反应（图片来源：参考资料[1]）
事实上，某一化学转化首次报道时并不会在各个方面都尽如人意，尤其是底物的适用范围相对有限，一般需要经历长年累月的更迭方能逐步完善，犹如将拼图碎片一块块补齐形成完整的图画。以Buchwald-Hartwig胺化为例，即Pd催化卤代苯与胺类化合物的C-N键偶联反应，起初所选用的Pd催化剂为PdCl2(P(o-tolyl)3)2或其类似物。此后，不少人陆续对这种Pd催化体系进行了优化，研究主要集中于配体结构的改进，由此衍生出各种新型的配体（双齿膦配体、氮杂环卡宾（NHC）配体等），同时也会对碱等其他反应参数进行调整，反应效率和底物适用性都得到了显著的改善，溴代苯可拓展为活性更低的氯代苯甚至是各种结构的卤代杂芳香烃。Buchwald教授更是从2008年起相继推出了第一至六代Buchwald预催化剂，近三十年来该反应研究的脚步从未停歇。
各种不同结构的配体用于Pd催化的C-N键偶联（图片来源：参考资料[2]）
当然，后续的研究必须有章可循，深入了解Pd催化C-N键偶联反应的机制至关重要。对于原始的Buchwald-Hartwig胺化反应，富电子的膦配体P(o-tolyl)3对Pd催化循环中多个基元转化的顺利进行都具有重要的影响，因此很多人会着眼于考察形形色色的配体。不过，一旦反应体系较为复杂，机理研究工作开展起来便十分棘手。有时人们会在探索过程中收获意外的惊喜，再利用已有的知识进行合理的解释。但多数反应在改良时缺少明确的指导方向，遇到瓶颈后迟迟找不到有效的解决方案，长期止步不前的并不罕见。
今天要为大家介绍一种在药物化学研究中颇具应用潜力的脱羧芳基化反应，准确地说，是一种新颖的优化反应条件的方法。美国普林斯顿大学（Princeton University）的David W. C. MacMillan教授与默沙东（Merck）公司的Spencer D. Dreher另辟蹊径，利用高通量实验技术（HTE）找到了能有效提高Ni/光氧化还原催化反应效率的添加剂——邻苯二甲酰亚胺，解决了此类转化长期以来难以攻克的问题。相关工作发表在2022年的学术期刊Science上。
图片来源：参考资料[1]
添加剂在早期的研究中并未得到充分的重视，随着越来越多的工作证实该类组分在有机化学反应中扮演着不容忽视的角色，大家才开始将其作为一种反应条件筛选的重要策略。例如，看似不起眼的LiCl能显著改变格氏试剂、有机锌试剂等有机金属试剂的亲核活性，对于过渡金属催化反应，这种无机盐对Stille偶联、Chan-Lam胺化、Pd催化的C-H键芳基化等诸多转化过程都具有一定的促进作用。有时包含特定官能团或结构片段的添加剂还能为反应机理的研究提供思路，但这种启示通常也来源于意外发现，人们很难在短时间内精准地猜测出反应的关键。
两人想到利用高通量实验技术找到合适的添加剂主要是受到药物化学研究中表型药物筛选的启发。与基于靶点的药物筛选不同，这种方法无需预先找到药物作用的靶点，一般基于特定的动物、器官或细胞模型，通过观测不同药物对机体表观症状的改变进行结构筛选，因而可突破固有研究思路的限制。具有药物活性的化合物有时会通过未知途径作用于生物体，从而又助力发现新的药物靶点及分子作用机制。表型药物筛选技术在药物研发中应用十分广泛，但必须拥有系统而庞大的化合物库作为支撑。
他们认为复杂的化学反应体系就像微妙的生物系统，后者的研究手段理应能为解决前者的问题提供一些帮助。于是，他们首先尝试将这种策略用于光氧化还原催化脱羧芳基化反应的改进。早年我们也整理了相关专题内容介绍了该领域研究的进展（见文末推荐阅读），2014年，MacMillan教授与普林斯顿大学的Abigail G. Doyle教授合作，以4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶（dtbbpy）配位的NiCl2作为过渡金属催化剂，Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 作为光氧化还原催化剂，实现了N-Boc保护基修饰的α-氨基酸与卤代芳香烃的脱羧偶联。Ni催化剂与光氧化还原催化剂结合来设计C-C键偶联也是从这项工作开始的。
Ni/光氧化还原催化N-Boc保护基修饰的α-氨基酸与卤代芳香烃的脱羧偶联（图片来源：参考资料[5]）
该反应使用来源丰富的脂肪族羧酸和卤代芳香烃作为原料，两者商品化的种类十分可观，有望得到大范围的推广，但仍存在一些问题。除了底物适用范围有限（包含配位基团的底物、非活化的羧酸无法参与反应），体系本身的稳健性也有待提高，如溴代芳香烃有时很容易脱卤质子化。很多人也曾尝试对其条件进行优化，但由于脱羧芳基化涉及双催化循环，反应机制相对复杂，以失败告终。
光氧化还原催化脱羧芳基化反应的改进（图片来源：参考资料[1]）
两人先选择了一些此前反应效果较差的底物，如存在配位基团的底物、非活化的羧酸、易发生Minisci反应/脱卤质子化等其他副反应的卤代芳香烃，以721种结构各异的有机分子组成的化合物库作为添加剂来源，借助高通量实验技术探究不同添加剂参与脱羧芳基化的效果，反应规模大多在纳摩尔量级。不出所料，大部分结构（包含杂环、苯胺、苯酚等片段的分子）都对反应效率具有负面影响，但特定的五元环状酰亚胺和乙内酰脲却能明显促进目标转化顺利进行，并抑制副反应发生。
借助高通量实验技术探究不同添加剂参与脱羧芳基化的效果（图片来源：参考资料[1]）
随后，他们又以3种羧酸、16种溴代芳香烃构成的48种底物组合作为模板反应，将市售的64种酰亚胺及乙内酰脲作为添加剂用于构效关系（SAR）研究，发现邻苯二甲酰亚胺在诸多反应中表现最佳，可有效提升产物的收率。他们还考察了在这种添加剂存在的情况下底物中不同官能团的兼容性，其整体的反应效率得到大幅度改善，平均收率几乎翻了一倍。此前对反应有致命影响的1,3-二羰基、苯甲酸也能良好的兼容，对反应具有毒化作用的底物数量从390降至208。对于复杂结构药物分子的脱羧芳基化，邻苯二甲酰亚胺的积极作用同样有目共睹。
添加剂构效关系的研究及其对脱羧芳基化官能团兼容性的影响（图片来源：参考资料[1]）
邻苯二甲酰亚胺对多种复杂结构药物分子脱羧芳基化的影响（图片来源：参考资料[1]）
两人进一步对大量不同结构溴代芳香烃（384种）参与反应时加入添加剂前后的结果进行比较，其中不乏与药物化学研究相关的各种五、六元溴代杂芳香烃（咪唑、噻唑、吡啶、嘧啶等），绝大多数情况下反应效率都有所提升。脂肪族羧酸（384种）的考察结果亦是如此，以往反应效果差的非活化一级羧酸也能顺利发生脱羧芳基化。
大量不同结构的溴代芳香烃及脂肪族羧酸参与反应时加入添加剂前后结果的比较（图片来源：参考资料[1]）
既然找到了合适的添加剂，他们便借助一系列验证实验及表征手段对其作用机制进行深入发掘，下图展示了Ni/光氧化还原催化脱羧芳基化可能的反应机理。研究表明，邻苯二甲酰亚胺主要发挥两大功效。一方面，溴代芳香烃对Ni催化剂氧化加成得到关键的芳基镍中间体，这种添加剂能与之配位形成稳定性更好的氧化加成配合物（OAC）3，极大地抑制脱卤质子化、自偶联的副反应途径。非活化羧酸脱羧产生烷基自由基及激发态*Ir(III)催化活性物种单电子还原的速率较慢，由此影响整个双催化循环的效率，芳基镍中间体的形成就随之变慢。而3的稳定性提高有利于更有效地捕获烷基自由基，为非活化羧酸参与反应打开局面。
Ni/光氧化还原催化脱羧芳基化的反应机理（图片来源：参考资料[5]）
邻苯二甲酰亚胺对芳基镍氧化加成配合物的影响（图片来源：参考资料[1]）
另外，反应过程中Ni催化剂可能会逐步形成无催化活性的多聚体（如二聚体[(dtbbpy)NiBr]2），邻苯二甲酰亚胺则可将其重新转化为Ni催化活性单体，推动催化循环高效进行，这一点在富电子溴代芳香烃参与偶联时体现得尤为明显。
邻苯二甲酰亚胺对Ni催化剂活性的影响（图片来源：参考资料[1]）
或许，该添加剂还有其他意想不到的作用。而该工作的意义也不仅仅是极大地拓展了脱羧芳基化的底物适用范围，提高反应体系的稳健性，更重要的是为利用Ni/光氧化还原双催化体系开发其他类型的化学转化指明了方向。文章的结尾还提到，完成这一课题花费不到一年的时间，可见其反应条件优化的高效和优越性，其他反应在改进时不妨也参考这种方法。
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参考资料
[1] Cesar N. Prieto Kullmer et al., Accelerating reaction generality and mechanistic insight through additive mapping. Science 2022, 376, 532.
[2] Paula Ruiz-Castillo et al., Applications of Palladium-Catalyzed C-N Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 2016, 116, 12564.
[3] Paola A. Forero-Cortés et al., The 25th Anniversary of the Buchwald−Hartwig Amination: Development, Applications, and Outlook. Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1478.
[4] Bryan T. Ingoglia et al., Biaryl monophosphine ligands in palladium-catalyzed C-N coupling: An updated User's guide. Tetrahedron 2019, 75, 4199.
[5] Zhiwei Zuo et al., Merging photoredox with nickel catalysis: Coupling of α-carboxyl sp3-carbons with aryl halides. Science 2014, 345, 437.
