光反应再登Nature：MacMillan团队教你实现醇的直接脱氧偶联
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科学
2023-12-22 11:20
上海
自1828年德国化学家Friedrich Wöhler首次通过人工合成的手段制得尿素以来，有机合成化学的研究迄今已拥有近200年的历史。在此期间，过渡金属催化交叉偶联反应的蓬勃发展绝对会为其时间的画卷添上浓墨重彩。相比传统无催化剂参与的化学转化，这类反应的条件一般更加温和，底物适用范围更广，有时还可用来构建前者无法获取的分子结构，在复杂分子的后期修饰中表现出明显的优势。随着时间的推移，人们在该领域的研究重心也在发生变化，从早期的Pt、Ir、Rh等贵金属催化剂逐步转向Fe、Ni、Cu等第一行过渡金属催化剂，由此形成多种不同的过渡金属催化体系。2010年的诺贝尔化学奖便颁发给了“钯（Pd）催化的交叉偶联反应”，以表彰其在有机合成反应中高效构建C-C键所带来的卓越贡献，其中卤代芳香烃/烯烃与另一种烯烃的Heck反应、与芳香/烯基硼酸（酯）的Suzuki-Miyaura偶联反应、与芳基/烯基锌试剂的Negishi偶联反应榜上有名。2010年的诺贝尔化学奖获得者，从左至右依次为Richard F. Heck、Ei-ichi Negishi和Akira Suzuki（图片来源：参考资料[1]）早年这类反应涉及的底物碳中心大多为sp2杂化，而sp3杂化碳合成子参与C-C键偶联的研究起步较晚，从一个侧面也反映出后者用于过渡金属催化反应更加困难。后来人们也找到了应对策略，如利用富电子、空间位阻大的配体与过渡金属催化剂结合， 加速还原消除过程，与此同时调整反应过渡态构象，最大程度抑制β-H消除的副反应途径。对于常规碳亲电试剂与亲核试剂的偶联过程，（拟）卤代烷烃、烷基羧酸作为亲电合成子的研究得到了广泛的关注，各大学术期刊报道的工作也与日俱增。相比之下，醇用作底物则明显较少。市场在售的不同烷基亲电试剂的种类及其参与交叉偶联反应的数量（图片来源：参考资料[2]）之所以要考虑开发醇参与的C-C键偶联反应，主要在于这类化合物本身种类丰富，以此为原料能获取更多不同结构的偶联产物。上图展示了截至2021年市场在售的各种烷基亲电试剂的数量，可见醇的种类占据显著优势。正如卤代烃作为碳合成子时需发生C-X（X = Cl, Br, I）键断裂，羧酸要先行脱羧，醇一般通过脱氧官能化的方式用于各类转化。不过，从热力学角度来看，醇直接发生C-O键断裂并不容易。人们大多首先将OH转化为磺酸酯（甲磺酸酯（OMs）、对甲苯磺酸酯（OTf）等）、杂芳香醚等离去性较好的基团，再借助自由基引发剂或特定的催化剂达到目的。其间需额外使用化学计量的活化剂，有时甚至还要将反应中间体分离纯化。大家熟知的Barton-McCombie自由基脱氧反应（又称Barton脱氧反应）便是将醇转化为相应的硫代羧酸酯，随后在自由基引发剂偶氮二异丁腈（AIBN）、氢原子转移试剂nBu3SnH的作用下进行脱氧氢化。醇转化为离去性较好的基团后再发生C-O键断裂（图片来源：参考资料[4]）Barton-McCombie自由基脱氧反应（图片来源：参考资料[6]）也有人设计了过渡金属催化醇的脱氧偶联反应。例如，2018年，日本金泽大学（Kanazawa University）的Takuya Suga教授与Yutaka Ukaji教授合作，以NiCl2(Me4Phen)
·2H2O（4a）或NiCl2((MeO)2Phen)
·2H2O（4b）作为催化剂，Mn粉用作还原剂，完成了醇与溴/碘代芳香烃的还原交叉偶联。其中共还原剂TiCl4(lutidine)（5）对促进醇的C-O键断裂具有十分重要的作用，但该反应仅适用于苄醇，应用范围十分有限。Takuya Suga教授与Yutaka Ukaji教授报道的Ni催化苄醇的脱氧芳基化（图片来源：参考资料[7]）今天我们将为大家介绍一种直接对醇类化合物脱氧芳基化的方法，美国普林斯顿大学（Princeton University）的David W. C. MacMillan教授开发出一种可与各种结构的醇快速缩合的氮杂环卡宾（NHC）前体，两者的加合物在Ni/光氧化还原双催化体系中能顺利发生目标C-O键断裂，并进一步与卤代芳香烃发生C-C键偶联。相关工作发表在2021年的学术期刊Nature上，文章的第一作者为董哲博士。近年来，光氧化还原催化反应的研究取得了迅猛的发展，各种不同类型的化学转化相继通过这种方法得以实现。事实上，MacMillan教授在2016年就已经报道了醇参与脱氧芳基化的相关工作，他借助Ni/光氧化还原双催化体系完成了一系列一级、二级醇与溴代芳香烃的C(sp3)-C(sp2)键偶联。不过，醇仍旧需要首先与草酰氯缩合制得相应的乙二酸单酯，再用于后续的偶联反应。MacMillan教授报道的Ni/光氧化还原催化醇的脱氧芳基化（图片来源：参考资料[8]）MacMillan教授很希望开发一种方法，醇原位活化后可直接参与脱氧芳基化，两步转化互不干扰，由此一锅进行，同时还要具有良好的底物适用性。上文Takuya Suga教授与Yutaka Ukaji教授的工作便满足第一点，但只适合苄醇。不同类型醇的C-O键键能存在一定的差异，想要确保多种结构的C-O键断裂都能顺利进行，必须寻找一种活化体系提供有效的热力学驱动力。当然，反应速率也要相对可观。早期的研究发现， NHC前体能与醇OH可逆缩合得到对应的烷氧基氮杂环中间体，后者氧化后很容易通过烷氧基的C-O键断裂实现氮杂环的芳构化，其间会释放较多的热量，为醇的脱氧转化带来有利条件，光氧化还原催化体系恰好又能提供这种氧化环境。以四氢呋喃-3-醇（1）参与反应为例，如下图所示，1与苯并噁唑鎓盐（2）缩合形成对应的加合物3，3在激发态*Ir(III)光氧化还原催化剂的作用下发生单电子转移（SET）产生氮中心自由基阳离子中间体7，此时α位的H酸性明显增强，很容易在碱的作用下去质子化生成碳中心α-氨基自由基8，后者进一步β-裂解便得到芳构化的氨基酸内酯9，C-O键断裂产生的烷基自由基10再进入Ni催化循环参与后续的芳基化。NHC前体参与醇脱氧偶联可能的反应机理（图片来源：参考资料[2]）有了以上设计理念，选择合适的NHC前体就成了反应的关键。MacMillan教授首先以四氢呋喃-3-醇与4-溴三氟甲苯的C(sp3)-C(sp2)键偶联作为模板反应，参考早期发展的Ni/光氧化还原双催化体系，考察了一系列不同结构的NHC前体，发现其电子特性对脱氧芳基化的反应效果具有重要影响。不同结构的NHC前体对反应结果的影响及NHC前体与醇的加合物发生单电子氧化的选择性（图片来源：参考资料[2]）贫电子的N-苯基苯并噁唑鎓盐（17）作为醇的活化剂能以良好的收率（72%）得到脱氧芳基化产物16。相比之下，选择苯并咪唑鎓盐（18）、苯并噻唑鎓盐（19）、三氮唑鎓盐（20）等其他富电子的结构则无法得到目标产物。原因在于NHC前体与醇缩合本身是可逆的，其间可能会出现两者的加合物解离后NHC转而与过渡金属催化剂结合，失去反应活性，而17参与反应却可以有效规避这一不利途径。将17中苯并噁唑的苯环进一步修饰两个tBu得到的NHC前体2用于脱氧偶联时效果更出色（收率88%），与醇缩合在5分钟内便可完成。得到的加合物可直接与其他反应组分混合，并优先与激发态的*Ir(III)光氧化还原催化物种反应，确保脱氧转化高效进行。这种方法适用于各种环状及非环状的一级、二级醇，三级醇参与脱氧芳基化时需选择N-4-（三氟甲基）苯基苯并噁唑鎓盐作为活化剂，β位包含手性中心时也能高选择性地得到单一构型的产物。该反应还具有良好的化学和区域选择性，底物中具有NHBoc、COOH、卤原子（如Br）等活性官能团时不会受到明显的影响，同时存在两种不同类型的OH则优先发生在空间位阻小的位点（如底物25）。醇类底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[2]）对于卤代芳香烃，不同给电子及吸电子基团取代的溴代苯都能顺利发生反应，甚至是吡啶、噻吩、噁唑等杂芳香烃，部分贫电子的氯代苯或杂芳香烃也可用作芳基化来源。卤代芳香烃底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[2]）MacMillan教授还尝试以C2对称的二醇设计脱氧芳基化过程，反应可选择性得到单芳基化产物。当然，后者再次作为反应物，重复该方法可获取双芳基化结构。两步转化的立体构型均可以得到良好的保持。该反应的官能团兼容性也十分出色，复杂的天然产物及药物分子及其衍生物也能利用这种手段实现后期修饰。C2对称的二醇参与脱氧芳基化及复杂结构分子的后期修饰（图片来源：参考资料[2]）NHC前体2的合成方法十分简单，一般从3,5-二叔丁基邻苯二酚出发，与一分子苯胺脱水缩合后，再使用(EtO)3CH作为C1合成子完成噁唑鎓环的构建两步制得，反应规模可达百克量级。其他不同取代基修饰的结构也可通过类似的方法获取。需要强调的是，醇在体系中能否完全溶解将直接影响缩合过程效果的好坏。为此，MacMillan教授还绘制了一张流程图帮助大家更好地开设反应，感兴趣的读者可查看文章的补充信息（supplementary information）了解更多内容。[1] https://www.nobelprize.org/[2] Zhe Dong et al., Metallaphotoredox-enabled deoxygenative arylation of alcohols. Nature 2021, 598, 451.[3] Junwon Choi et al., Transition metal–catalyzed alkyl-alkyl bond formation: Another dimension in cross-coupling chemistry. Science 2017, 356, eaaf7230.[4] Josef M. Herrmann et al., Reductive Deoxygenation of Alcohols: Catalytic Methods Beyond Barton-McCombie Deoxygenation. Eur. J. Org. Chem. 2013, 31, 7017.[5] Derek H. R. Barton et al., A new method for the deoxygenation of secondary alcohols. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1975, 1574.[6] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier, 2005.[7] Takuya Suga et al., Nickel-Catalyzed Cross-Electrophile Coupling between Benzyl Alcohols and Aryl Halides Assisted by Titanium Co-reductant. Org. Lett. 2018, 20, 7846.[8] Xiaheng Zhang et al., Alcohols as Latent Coupling Fragments for Metallaphotoredox Catalysis: sp3-sp2 Cross-Coupling of Oxalates with Aryl Halides. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13862.
