羧酸不脱羧直接发生C-O键偶联？MacMillan团队教你如何实现
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2024-01-26 11:20
上海
上一篇文章介绍了近年来人们在光氧化还原催化醇参与的C-O键偶联反应研究中取得的进展（见文末推荐阅读）。普林斯顿大学（Princeton University）的David W. C. MacMillan教授首次报道了该领域的工作，他使用Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6作为光氧化还原催化剂，4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶（dtbbpy）配位的NiCl2·glyme作为Ni催化剂，实现了一、二级醇与溴代（杂）芳香烃的C-O键偶联。反应过程中形成的烷氧基镍（II）中间体本身很难还原消除得到目标芳基烷基醚产物，但在可见光的作用下，激发态的*Ir(III)催化活性物种能将其单电子氧化产生对应的烷氧基镍（III），后者更容易完成上述转化。Ni/光氧化还原催化醇与溴代芳香烃的C-O键偶联（图片来源：参考资料[1]）今天要讨论的内容涉及羧酸参与的C-O键偶联。早期我们也介绍过不少这类化合物发生脱羧偶联的工作，其中一些是在热引发下完成的，还有借助光氧化还原催化剂实现的。在大家的印象中，羧酸通常会在特定条件下先消除一分子CO2，形成烷基自由基后再进行后续的官能化，直接用于C-O键偶联则存在很大的挑战。COOH去质子化后得到的羰氧基阴离子无论是碱性还是亲核性均较弱，与过渡金属催化剂结合再进一步还原消除十分困难。以Pd催化体系为例，密西根大学（University of Michigan）的Melanie S. Sanford教授曾结合密度泛函理论（DFT）计算，分析不同结构的羰氧基芳基钯（II）、钯（III）、钯（IV）中间体还原消除形成C-O键时各个热力学及动力学数据的变化情况。不同于醇的C-O键偶联，烷氧基芳基钯还原消除一般是通过三元环过渡态完成的，为放热过程；而羰氧基芳基钯会经由五元环过渡态实现C-O键的构建，无论Pd为哪种氧化态，其间都需要吸收一定的热量。尽管后者不存在β-H消除的竞争过程，但热力学上处于不利地位，导致反应条件较为苛刻。羰氧基芳基钯还原消除经历的反应过渡态（图片来源：参考资料[2]）2018年，名古屋大学（Nagoya University）的Hideto Ito教授与Kenichiro Itami教授合作，使用氮杂环卡宾IBnF配位的[Pd(cinnamyl)Cl]2首次完成了Pd催化羧酸与碘代芳香烃的C-O键偶联，能以中等至良好的收率得到对应的芳香酯产物。IBnF对加速羰氧基芳基钯的还原消除起到了重要的作用，但反应仍需在较高的温度（100 ℃）下进行，并加入价格较为昂贵的Ag2CO3作为碱，反应时间长达36 h。Ito教授与Itami教授报道的Pd催化羧酸与碘代芳香烃的C-O键偶联（图片来源：参考资料[3]）随着光氧化还原催化领域的迅猛发展，许多不同类型的化学转化相继都通过这种策略得以实现，羧酸参与O-芳基化研究中遇到的问题也找到了解决之道。第一项在光引发条件下实现相关转化的工作来自MacMillan教授，他使用Ir(ppy)3作为光敏剂，4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶（dtbbpy）配位的NiBr2·diglyme作为过渡金属催化剂，体系加热至40 ℃，高效完成了溴代芳香烃与羧酸的C-O键偶联。事实上，该工作报道的时间比上文提及的Pd催化反应还早一年。Ni/Ir催化溴代芳香烃与羧酸的C-O键偶联（图片来源：参考资料[4]）细心的读者会发现，Ir(ppy)3在该反应中不再扮演光氧化还原催化剂的角色。激发态的*Ir(III)催化剂仅与反应过程中形成的羰氧基芳基镍（II）中间体8发生能量转移，产生激发态的8*。其间不涉及电子转移，Ni的氧化态也未发生改变，但8*具有很高的反应活性，同样能还原消除得到目标偶联产物。羧酸参与C-O键偶联可能的反应机制（图片来源：参考资料[4]）在光照条件下借助光敏剂获取电子激发态的过渡金属配合物并非什么新鲜事，有些甚至直接在光激发下便可实现，很多人也在探索这类结构在有机化学转化中的反应特性。不过，平日大家见到的形形色色的过渡金属催化剂纵使催化活性再高，大多也是在电子基态的情况下发挥催化功效。各种在电子基态情况下发挥催化功效的过渡金属催化剂（图片来源：参考资料[4]）文章开篇我们还提到，MacMillan教授在研究Ni/光氧化还原催化醇的C-O键偶联时提出了烷氧基镍（III）还原消除的反应机制。但对于羧酸，他并未受到惯性思维的影响。鉴别Ir、Ni催化剂之间是否存在电子转移最直接的方法便是体系中不加入Ir(ppy)3时能否发生反应。以苯甲酸（3）与4-溴苯甲酸甲酯（4）的C-O键偶联为例，研究过程中MacMillan教授发现，倘若只加入Ni催化剂，反应在可见光的照射下时间足够长（120 h），也能以中等的收率（45%）得到苯甲酸O-芳基化的产物，撤除光源则没有预期产物，由此说明Ir(ppy)3用作光敏剂，反应过程中涉及激发态的羰氧基芳基镍（II）物种。后续他又设计了一系列机理验证实验进一步加以佐证。该方法对芳香及脂肪族羧酸均适用。芳香羧酸的苯环修饰吸电子及给电子取代基都可高效发生C-O键偶联，各种一、二、三级烷基羧酸也能以良好的收率与4-溴苯甲酸甲酯反应，底物的空间位阻对反应结果没有明显的影响。对于溴代芳香烃，贫电子底物参与偶联的效果更好，吡啶衍生的结构也能在这种Ni/Ir双催化体系的作用下对苯甲酸进行O-芳基化。自此，其他团队又相继报道了不同光敏剂与Ni催化剂结合完成类似转化的工作。例如，内布拉斯加大学林肯分校（University of Nebraska-Lincoln）的张剑教授以二苯氨基取代的二氰基苯4DPAPN作为光敏剂，羧酸与溴代（杂）芳香烃C-O键偶联的效果同样很可观。4DPAPN的分子结构（图片来源：参考资料[5]）4DPAPN用作光敏剂实现Ni催化羧酸与溴代（杂）芳香烃的C-O键偶联（图片来源：参考资料[5]）除了Ni催化体系，东京工业大学（Tokyo Institute of Technology）的Nobuharu Iwasawa教授还设计了4位二芳基膦（PAr2, Ar = Ph, ArF）或二叔丁基膦（PtBu2）取代的吖啶作为双齿螯合配体，与Pd催化前体Pd(dba)2或Pd(TFA)2结合，能实现Pd催化羧酸与卤代芳香烃的交叉偶联。膦基取代的吖啶具有光敏活性，光照后可作为良好的电子受体。反应中形成的羰氧基芳基钯（II）中间体C在光激发下发生金属-配体电荷转移（MLCT），经Pd金属中心高度缺电子的过渡态完成后续的还原消除。Iwasawa教授报道Pd催化羧酸与卤代芳香烃的C-O键偶联（图片来源：参考资料[6]）对于该反应，卤代芳香烃的适用范围得到了一定程度的拓宽，贫电子及富电子的碘代结构都能高效参与偶联，甚至是活性较低的氯代底物。换用共轭体系更大的L6作为配体还能在能量较低的绿光或红光照射下实现C-O键的构建。2023年，兰州大学的许鹏飞教授又报道了Ni催化羧酸与溴代芳香烃的C-O键偶联，体系中不加入任何光敏剂，但仍需在光照下进行。其间仅使用NiBr2作为催化剂，Cy2NMe作为碱，将羧酸换为磺酰胺还能实现相应的C-N键偶联。该反应经自由基途径完成，与其他工作的反应机制有所不同，感兴趣的读者可以点击文末的“阅读原文”作进一步了解。可见光照射下Ni催化羧酸与溴代芳香烃的C-O键偶联（图片来源：参考资料[7]）可见光照射下Ni催化磺酰胺与溴代芳香烃的C-N键偶联（图片来源：参考资料[7]）[1] Jack A. Terrett et al., Switching on elusive organometallic mechanisms with photoredox catalysis. Nature 2015, 524, 330.[2] J. Brannon Gary et al., Participation of Carbonyl Oxygen in Carbon−Carboxylate Bond-Forming Reductive Elimination from Palladium. Organometallics 2011, 30, 6143.[3] Hiroyuki Kitano et al., Palladium-Catalyzed Esterification of Carboxylic Acids with Aryl Iodides. Org. Lett. 2018, 20, 2428.[4] Eric R. Welin et al., Photosensitized, energy transfer-mediated organometallic catalysis through electronically excited nickel(II). Science 2017, 355, 380.[5] Jingzhi Lu et al., Donor−Acceptor Fluorophores for Energy-Transfer-Mediated Photocatalysis. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 13719.[6] Naoyuki Toriumi et al., Shining Visible Light on Reductive Elimination: Acridine−Pd-Catalyzed Cross-Coupling of Aryl Halides with Carboxylic Acids. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 19592.[7] Tian-Tian Zhao et al., Light-Promoted Nickel-Catalyzed C−O/C−N Coupling of Aryl Halides with Carboxylic Acids and Sulfonamides. Org. Lett. 2023, 25, 636.
