提起《道德经》，不少人首先会想到那句耳熟能详的“道可道，非常道。名可名，非常名。”随着阅历的增长，人们对老子这本著作的理解也会产生新的变化。《道德经》的思想精髓在于道法自然，倡导大家遵循世间万物的发展规律，回归本性，通过自身的修炼达到返璞归真的境界。有机合成方法学的发展似乎也在印证这一理念。人们从上个世纪初着眼于探索过渡金属参与的化学转化，金属有机化学的概念随之兴起。及至60年代，过渡金属催化的偶联反应逐步成为有机化学领域研究的热点，各种不同的催化体系相继出现，从发展较早的Pt、Rh、Ir等贵金属催化剂到Fe、Ni、Cu等第一行过渡金属催化剂，与之联用的不同结构配体也层出不穷。尽管借助这些催化剂能实现的反应类型在不断增加，但近年来，许多人又开始大力推崇无过渡金属参与的反应。究其原因，添加这种组分会无形中提高合成成本，其中一部分还要结合配体使用，后者常常价格更高。一些催化剂对水汽、氧气十分敏感，储存及取用均需满足特定的条件，要求较为苛刻。此外，大多数过渡金属盐都具有一定的毒性。在医药研发及生产中，有效控制药物中的金属残留量一直是不容忽视的问题，有时应对起来还非常棘手。引入催化剂的初衷是为了改变某一化学转化的动力学途径，降低其活化能，提高反应速率。假使能开发无需过渡金属的反应，殊途同归，便可删繁从简，上述弊端也就不复存在。毕竟，获取同样的产物才是最终目的。当然，摒弃此类组分的前提是反应仍旧能在相对温和的条件下顺利进行，否则就失去了改进的意义。今天将为大家介绍两项以芳香硼酸作为芳基化来源合成α-芳基酮的工作，以往构建此类结构需要借力过渡金属催化剂。最近，中山大学的鲁桂教授、华侨大学的宋秋玲教授相继报道了对应无过渡金属参与的反应。很多人也许会好奇设计这种转化的关键之处，且随笔者一探究竟。纵观形形色色的过渡金属催化体系，Pd催化的交叉偶联反应目前已发展得十分成熟。2010年的诺贝尔化学奖还颁发给了这一研究方向，用以表彰其在有机合成领域高效构建C-C键所带来的杰出贡献。想要利用Pd催化体系获取α-芳基酮可以从相应的酮出发，与（拟）卤代芳香烃偶联来完成。早在1997年，美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）的Stephen L. Buchwald教授便以Pd2(dba)3作为Pd催化前体，BINAP或tol-BINAP作为配体，能实现一系列溴代苯对酮类化合物α-芳基化。其间涉及酮羰基α位去质子化形成为对应的烯醇化物，后者在Pd催化剂的作用下再与芳香亲电试剂反应。无独有偶，彼时任职美国耶鲁大学（Yale University）的John F. Hartwig教授则将配体换为二茂铁基的双齿膦配体DTPF或DPPF，也可达到相同的目的。过渡金属催化酮的α-芳基化大致的催化循环（图片来源：参考资料[4]）可用于Pd催化酮α-芳基化的配体（图片来源：参考资料[4]）除了使用Pd催化剂，还有人开发了Ni、Cu等其他过渡金属催化体系。此外，人们也可选择芳香硼酸、金属试剂（如锌试剂）等芳香亲核试剂与α-卤代酮结合，实现上述结构的构建。如果α-卤代酮的卤素原子换为离去性较好的基团（OTs、OTf等），在特定碱存在的情况下可进一步转化为瞬态的氧代烯丙基阳离子。后者具有良好的亲电活性，假使能找到合适的芳香亲核试剂与之直接反应，便有望通过无过渡金属参与的转化过程制得α-芳基酮。合成α-芳基酮的多种策略（图片来源：参考资料[2]）2013年，美国普林斯顿大学（Princeton University）的David W. C. MacMillan教授以Et3N作为碱，室温下可完成N-甲基吲哚对多种环状及非环状α-对甲苯磺酰氧基酮的亲核芳基化。N-甲基吲哚还能换作胺、醇（苯酚）等其他杂原子亲核试剂。几年后，他又使用手性的脯氨醇A作为有机分子催化剂，发展了相应不对称模式的α-芳基化过程。A不仅能营造手性环境，还可通过分子内氢键相互作用降低酮类底物LUMO的能量，推动反应顺利进行。N-甲基吲哚对环状及非环状α-对甲苯磺酰氧基酮的亲核芳基化（图片来源：参考资料[7]）吲哚对α-对甲苯磺酰氧基环戊酮的不对称芳基化（图片来源：参考资料[8]）还有人系统研究了α-羟基烯醇硅醚用作氧代烯丙基阳离子前体的反应特性，这类底物也能与吲哚反应得到对应的α-芳基酮产物。不过，以上方法中芳香亲核试剂都仅限于富电子的吲哚，如何在酮羰基的α位直接高效引入其他不同结构的芳基成为需要思考的问题。完成这种转化的难点在于很多芳香亲核试剂的亲核性都比吲哚差，如此看来，进一步提高α-对甲苯磺酰氧基酮的亲电活性或许会是行之有效的着力点。事实上，MacMillan教授在上文提及的2013年的工作中就发现，反应使用具有一定Brønsted酸性的三氟乙醇（TFE）作为溶剂可对酮进行活化，促使其转化为相应的烯醇化物，提高目标转化率，加入化学计量的LiClO4作为Lewis酸亦可达到类似的效果。另外，芳香硼酸中的B原子也具有Lewis酸性，能与酮羰基相互作用，并拉近两者间的距离，用作芳香亲核试剂也可能一定程度上弥补其本身亲核性差的不足。TFE、LiClO4对α-对甲苯磺酰氧基酮亲电活性的影响（图片来源：参考资料[7]）鲁桂教授首先选择苯硼酸（2a）作为模板底物，考察其对α-对甲苯磺酰氧基酮（1a）亲核苯基化的情况。反应以Et3N作为碱，均三甲苯作为溶剂，果不其然，体系中加入20 mol%的酒石酸可有效提高目标产物3aa的收率。苯硼酸对α-对甲苯磺酰氧基酮亲核芳基化反应条件的优化（图片来源：参考资料[2]）这种酮的α-芳基化反应适用于各种给电子及吸电子取代基修饰的苯硼酸，可轻松实现克量级规模的合成。对于酮类底物，非环状结构参与反应的效果略逊色，α-对甲苯磺酰氧基环己酮换为对应的溴代结构也能顺利发生α-芳基化。芳香硼酸底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[2]）酮类底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[2]）再来看看宋秋玲教授的工作，她索性直接使用具有一定Brønsted酸性的六氟异丙醇（HFIP）作为溶剂，此时甚至可实现芳香硼酸对各种α-溴代酮的芳基化，非环状酮用于这种转化时反应结果同样很出色。HFIP作为近年来的一种热门溶剂在诸多反应中起到了重要的作用，原因在于其极性强、亲核性弱，并可作为强氢键供体与反应物分子发生微妙的作用，有时对于某种反应的活性及选择性都具有不可小觑的影响。芳香硼酸对α-溴代酮、α-对甲苯磺酰氧基酮的芳基化（图片来源：参考资料[3]）她还将酮类底物拓展至亲电活性更低的α-氯代环戊酮、环己酮，与不同结构的芳香硼酸反应大部分情况下都能以良好至优异的收率得到目标芳基化产物，吲哚、噻吩等杂芳香硼酸也适用。芳香硼酸对α-氯代环戊酮、环己酮的芳基化（图片来源：参考资料[3]）以上便介绍了两种无需使用过渡金属催化剂合成α-芳基酮的方法，反应体系均十分简单，有望在大规模的合成工艺中得到更广泛的应用，亟待大家去验证。参考资料
[1] Chang-Liang Sun et al., Transition-Metal-Free Coupling Reactions. Chem. Rev. 2014, 114, 9219.
[2] Wei-Hua Huang et al., Transition metal-free synthesis of α-aryl ketones via oxyallyl cation capture with arylboronic acids. Org. Chem. Front. 2020, 7, 2480.
[3] Xue Li et al., Transition-metal-free C(sp2)–C(sp3) cross-coupling of α-(pseudo)halo aliphatic ketones with boronic acids via a 1,4-metallate shift. Nat. Synth. 2023, 2, 1211.
[4] Carin C. C. Johansson et al., Metal-Catalyzed α-Arylation of Carbonyl and Related Molecules: Novel Trends in C-C Bond Formation by C-H Bond Functionalization. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 676.
[5] Michael Palucki et al., Palladium-Catalyzed α-Arylation of Ketones. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108.
[6] Blake C. Hamann et al., Palladium-Catalyzed Direct α-Arylation of Ketones. Rate Acceleration by Sterically Hindered Chelating Ligands and Reductive Elimination from a Transition Metal Enolate Complex. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382.
[7] Mark N. Vander Wal et al., Development of a generic activation mode: nucleophilic α-substitution of ketones via oxy-allyl cations. Chem. Sci. 2013, 4, 3075.
[8] Chun Liu et al., Oxy-Allyl Cation Catalysis: An Enantioselective Electrophilic Activation Mode. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 2134.
