还在与Pd催化偶联中卤代烷烃的β-H消除较劲？何不试试这种方法
学术
科学
2023-11-17 11:20
上海
前些时日我们与大家简单聊了聊近年来讨论热度较高的Ni催化的还原交叉偶联，并按照反应中两种亲电试剂的类型划分，首先介绍了人们在卤代芳香烃参与的C(sp2)-C(sp2)键交叉偶联反应研究中取得的进展（见文末推荐阅读）。对比耳熟能详的Kumada-Corriu偶联、Negishi偶联、Suzuki-Miyaura偶联等亲核试剂与亲电试剂的反应，还原交叉偶联无需预先制备有机金属试剂，操作方便，且由于亲电试剂本身种类更丰富，以此为原料能获取更多不同结构的偶联产物。
常规交叉偶联与还原交叉偶联的比较（图片来源：参考资料[2]）设计还原交叉偶联反应需要面临的首要问题便是如何规避自偶联的副反应途径，其核心在于充分发掘两种亲电试剂反应活性的差异，实现有效的化学区分。从这一角度来看，研究C(sp2)-C(sp3)键交叉偶联似乎比C(sp2)-C(sp2)键的更容易。对于后者，两种底物中与卤原子键连的碳原子杂化方式均为sp2杂化，碳-卤键断裂所需的能量差异缩小，反应的化学选择性控制起来更困难。人们一般会使用不同类型的（拟）卤代芳香烃（X = Cl, Br, I, OTf, OTs），基于两者对特定氧化态的Ni催化剂氧化加成的活性差异实现选择性交叉偶联，有时还会借助双金属协同催化体系（如Pd/Ni）。除此之外，加大反应活性差的底物的用量也能提高交叉偶联产物的比例。如果将其中之一换为卤代烷烃，该类底物更倾向通过单电子转移（SET）途径发生反应，且与卤代芳香烃碳-卤键周围的空间环境也存在很大不同，化学区分更明显。设计还原交叉偶联时可用于控制反应选择性的因素（图片来源：参考资料[2]）事实上，人们的确在Ni催化C(sp2)-C(sp3)键交叉偶联的研究中下了更多功夫，迄今为止该领域报道的工作数量也更胜一筹。当然，还有一个很重要的原因在于，与Ni同族的Pd催化剂参与C-C键偶联时，卤代烷烃对过渡金属中心氧化加成、转金属化的速率均较慢，形成的烷基钯物种很容易发生β-H消除，为Pd催化C(sp2)-C(sp3)键偶联的发展带来不小的阻碍。相比之下，Ni的电负性更小，易失去电子，参与氧化加成时更占据优势，一定程度上弥补了卤代烷烃碳-卤键本身活性的不足，加之催化过程中烷基镍能有效规避β-H消除的副反应，因而引领大家另起炉灶，为相关化学转化的探索打开新的局面。Pd与Ni催化剂反应活性的差异（图片来源：参考资料[3]）早年Ni催化C(sp2)-C(sp3)键的还原偶联反应需在电化学的辅助下进行，卤代烷烃仅限于活化的底物，如α位取代酯基、氰基等能稳定相应自由基中间体的基团。反应过程中卤代烷烃需缓慢加入，尽可能抑制其自偶联产物生成。2007年，彼时任职法国巴黎第十二大学（Université Paris 12 Val de Marne）的Corinne Gosmini教授等人以2,2’-联吡啶（bpy）配位的NiBr2作为催化剂，报道了2-氯乙酸甲酯、2-氯丙酸甲酯与卤代苯的还原交叉偶联。反应不再依赖电化学的保护阳极支持必要的还原转化，改用Mn粉作为还原剂，实现了反应模式的革新，但C(sp3)合成子仍旧为活化的卤代烷烃。Ni催化2-氯丙酸甲酯与卤代苯的还原交叉偶联（图片来源：参考资料[5]）Ni催化2-氯乙酸甲酯与卤代苯的还原交叉偶联（图片来源：参考资料[5]）2010年，美国罗切斯特大学（University of Rochester）的Daniel J. Weix教授使用NiI2·xH2O作为Ni催化前体，将4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶（dtbbpy）与o-(Ph2P)2C6H4联用作为配体，开创了Ni催化卤代苯与非活化卤代烷烃C-C键偶联的先河，其间需加入2当量的Mn粉作为还原剂。两种配体联用可提高交叉偶联的选择性，有效抑制自偶联的发生。此时卤代烷烃底物可拓展为一系列不同结构的一级溴、碘代烷烃，部分二级溴代烷烃（如2-溴庚烷）也能高效参与反应。 Weix教授报道的首例Ni催化卤代苯与非活化卤代烷烃的C(sp2)-C(sp3)键偶联（图片来源：参考资料[6]）该方法对碘代苯具有良好的适用性，但还存在很大的提升空间。底物换为溴代苯时反应效率便会出现不同程度降低，有时还会伴随着较多自偶联的副产物。自此，人们开始对这类还原交叉偶联反应进行深入的探究，从新型结构催化剂配体的设计到底物适用范围的拓展，短短十几年间取得了不小的进步。2012年，Weix教授发现，仅使用4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶或1,10-菲啰啉其中一种配体，结合NiI2·xH2O即可实现非活化溴代烷烃与溴代苯的交叉偶联。相比早年的工作，该反应还有如下重要的改动：体系中加入亚化学计量（25 mol%）的NaI，还原剂由Mn粉变为Zn粉，由此极大地降低了溴代苯自偶联的倾向。Ni催化溴代苯、烯烃与溴代烷烃的C(sp2)-C(sp3)键偶联（图片来源：参考资料[7]）无论是给电子还是吸电子取代的溴代苯都能在这种Ni催化体系的作用下高效参与还原交叉偶联。反应能兼容多种敏感的官能团，如酸性较强的酚OH、拟卤基团OTf/OTs。溴代苯衍生的硼酸酯、有机锡及有机硅醇仅C-Br键发生反应，体现了该方法与Suzuki-Miyaura偶联、Stille偶联、Hiyama−Denmark偶联等其他常规C-C键偶联的正交性，因而能在多步衍生化中发挥优势。此外，溴代苯还可换为溴代烯烃、活性较高的氯代苯，反应效果同样很可观。包含敏感官能团的溴代苯参与还原交叉偶联（图片来源：参考资料[7]）以上工作考察的卤代烷烃大多为一级烷烃，上海大学的龚和贵教授则进一步对此类底物的结构进行拓展。同年，他选择4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶（dtbpy）配位的NiI2作为Ni催化剂，报道了溴代苯与二级溴代烷烃的C(sp2)-C(sp3)键偶联。研究发现，体系中分别加入1当量的MgCl2和吡啶作为添加剂，并将反应温度设置在室温，能以最优的结果得到目标产物。此前二级卤代烷烃参与还原偶联的效率普遍偏低，利用这种方法能得到明显的改善。吡啶在反应中起到了至关重要的作用，缺失或添加量不足会产生较多溴代烷烃自偶联的产物。Ni催化溴代苯与二级溴代烷烃的C(sp2)-C(sp3)键偶联（图片来源：参考资料[8]）2015年，龚和贵教授又实现了Ni催化溴代苯与三级溴代烷烃的还原交叉偶联。这类卤代烷烃由于空间位阻较大，参与反应的活性较低，并且常常会得到一部分区域异构化的混合产物。以往参与催化效果较好的双齿、三齿氮配体均无法有效应对这一问题。Ni催化溴代苯与三级溴代烷烃C(sp2)-C(sp3)键偶联反应条件的优化（图片来源：参考资料[9]）不过，如果将添加剂吡啶换为4-二甲氨基吡啶（DMAP），两种底物偶联的效率会大幅度提升，此时无需加入任何配体。有时再选择咪唑鎓盐4a形成的氮杂环卡宾作为配体，区域异构化的副产物还能得到进一步抑制。需要强调的是，该反应中两种底物的用量有所不同，如果以tBuBr设计偶联过程，溴代烷烃与溴代苯的比例一般为2:1；其他空间位阻更大的三级溴代烷烃参与反应宜将其比例调整为1:2。tBuBr与溴代苯还原交叉偶联的底物适用范围（图片来源：参考资料[9]）空间位阻更大的三级溴代烷烃参与还原交叉偶联（图片来源：参考资料[9]）当然，Ni催化C(sp2)-C(sp3)键还原交叉偶联的研究并未止步于此，我们还将在近期的文章中继续介绍其后续的发展，敬请关注！[2] 为了让两种不同的卤代芳香烃选择性交叉偶联，他们想到了这些对策[1] Christiane E. I. Knappke et al., Reductive Cross-Coupling Reactions between Two Electrophiles. Chem. Eur. J. 2014, 20, 6828.[2] Matthew J. Goldfogel, Liangbin Huang, Daniel J. Weix. Cross-Electrophile Coupling: Principles and New Reactions in Nickel Catalysis in Organic Synthesis: Methods and Reactions; Wiley-VCH: Weinhelm, Germany, 2019.[3] Nobuaki Kambe et al., Pd-catalyzed cross-coupling reactions of alkyl halides. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4937.[4] Sarah Z. Tasker et al., Recent advances in homogeneous nickel catalysis. Nature 2014, 509, 299.[5] Muriel Durandetti et al., Ni-catalyzed activation of α-chloroesters: a simple method for the synthesis of α-arylesters and β-hydroxyesters. Tetrahedron 2007, 63, 1146.[6] Daniel A. Everson et al., Nickel-Catalyzed Reductive Cross-Coupling of Aryl Halides with Alkyl Halides. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 920.[7] Daniel A. Everson et al., Replacing Conventional Carbon Nucleophiles with Electrophiles: Nickel-Catalyzed Reductive Alkylation of Aryl Bromides and Chlorides. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 6146.[8] Shulin Wang et al., Nickel-Catalyzed Reductive Coupling of Aryl Halides with Secondary Alkyl Bromides and Allylic Acetate. Org. Lett. 2012, 14, 3352.[9] Xuan Wang et al., Nickel-Catalyzed Reductive Coupling of Aryl Bromides with Tertiary Alkyl Halides. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11562.
