院士医论速递|粒子放射治疗的进展

作者：龙斌¹，王颖²综述，于金明^3△审校

作者单位：1.重庆大学附属肿瘤医院肿瘤放射治疗中心，重庆 400030；2.重庆大学附属肿瘤医院，重庆 400030；3.山东第一医科大学附属肿瘤医院，山东济南 250117

摘要：随着医学技术的不断进步，粒子放射治疗已成为肿瘤治疗领域的一个重要分支。该文综述了粒子放射治疗的最新进展，包括质子、碳离子、中子及其他重离子放射治疗的研究和应用，探讨了这些技术的发展历史、技术优势、临床应用及面临的挑战和未来发展方向。粒子放射治疗利用高能粒子束精准照射肿瘤组织，以其独特的物理和生物学特性，在提高治疗效果的同时减少对周围健康组织的损伤。

该文从技术发展和临床应用的角度出发，重点叙述了质子放射治疗的布拉格峰特性、碳离子放射治疗的高传能线密度优势、中子放射治疗特别是硼中子俘获疗法的新兴应用，以及其他重离子治疗的潜力和挑战。尽管粒子放射治疗技术取得了长足的进步，但仍面临成本高、技术复杂、剂量计算不确定性等挑战。未来的研究需要聚焦于加强治疗的精准性、降低成本、优化治疗方案，并探索粒子治疗与其他治疗手段如免疫疗法、靶向疗法的联合应用，以期实现更好的治疗效果和改善患者生存质量。随着技术的不断进步和临床试验的深入，粒子放射治疗有望在未来肿瘤治疗中扮演更加重要的角色。

关键词：粒子放射治疗；质子放射治疗；碳离子放射治疗；中子放射治疗；肿瘤

随着医学技术的不断进步，粒子放射治疗已成为肿瘤治疗领域的一个重要分支。粒子放射治疗利用高能粒子束，如质子、碳离子、中子等，精准照射肿瘤组织，其独特的物理和生物学特性在提高肿瘤治疗效果的同时减少了对周围健康组织的损伤。本文将综述粒子放射治疗的最新进展，包括质子放射治疗、碳离子放射治疗（CIRT）、中子放射治疗以及其他重离子治疗的研究和应用，并探讨这些技术的发展历史、技术优势、临床应用以及面临的挑战和未来发展方向，旨在为肿瘤治疗领域的专业人士和研究人员提供全面的参考依据和深入的见解。

质子放射治疗是一种利用高能质子束精准照射肿瘤的放射治疗技术，其主要优势来源于质子束的独特能量分布特性。在人体组织中，质子束的能量逐渐累积，达到一定深度后迅速释放，形成一个尖锐的能量峰值，这一现象被称为布拉格峰。布拉格峰使得质子放射治疗能够在目标区域内形成高剂量区，而在峰值之后能量快速衰减，几乎没有残余辐射。因此，质子放射治疗可在实现足够肿瘤剂量的同时显著降低对周围健康组织的辐射损伤，这一点尤其适用于需要保护临近关键器官的肿瘤治疗。

1.1质子束在医学上的应用设想

1946年，放射学家罗伯特·威尔逊首次提出质子束在医学上的应用设想，指出质子束的布拉格峰特性可用于肿瘤治疗。在临床应用中，治疗团队可以通过调整质子束的入射角度和能量深度，精确地将布拉格峰对准肿瘤的不同部位，以适应肿瘤的形状和分布。这种高度可控的剂量分布不仅提高了放疗的效果，还显著减少了治疗引起的不良反应，使质子放射治疗在脑部、脊柱、头颈部恶性肿瘤及小儿肿瘤等需要精确控制剂量的部位中具有广泛的应用价值。

1.2质子放射治疗实验首次开展

1954年，哈佛大学医学院附属的劳伦斯伯克利实验室首次开展质子放射治疗实验，为脑部肿瘤患者提供了初步的治疗，这标志着质子放射治疗实际应用的开始。20世纪70年代，随着质子加速器技术的发展，美国和欧洲的几家研究机构逐渐在放射治疗中引入质子束，并开始用于治疗眼部和中枢神经系统的肿瘤。20世纪80年代末期，瑞士的保罗谢勒研究所和美国的麻省总医院开发了新的质子放射治疗设施，为质子放射治疗从实验性逐渐向临床应用转变提供了重要平台。

1.3质子放射治疗技术进一步普及及应用

质子放射治疗技术近年来取得了显著的发展，从早期的固定束流系统逐步演变为更加灵活、精准的现代加速器系统。20世纪90年代，调强质子放射治疗和笔形束扫描技术逐步被引入，使得质子束的剂量分布更加精确，进一步推动了质子放射治疗在复杂肿瘤治疗中的应用。2001年，美国第一家民用质子放射治疗中心在印第安纳大学成立，这是质子放射治疗技术进一步普及和向商业化发展的重要一步。近年来，影像引导质子放射治疗和4D质子放射治疗等新技术被引入，使得质子放射治疗更加精准，能实时监测和追踪肿瘤位置，以应对体位变化和器官运动的影响。

在儿童肿瘤治疗中，质子放射治疗的优势更加突出。儿童组织对辐射较为敏感，传统放射治疗的辐射会增加继发性癌症的风险，而质子放射治疗可以显著减少这种风险。此外，有研究表明，质子放射治疗能在保持较高的肿瘤控制率的同时，减少因放射治疗引起的急性和晚期不良反应。这对于改善儿童患者的生活质量及避免长期并发症具有重要意义。

1.4质子放射治疗技术的局限性

尽管质子放射治疗在肿瘤治疗中展现了众多优势，但其临床应用仍面临一些局限性和挑战。首先，质子放射治疗的成本相对较高，高昂的设备购置成本和维护费用使得这一技术在许多医疗机构难以普及。其次，质子放射治疗在剂量计算中的不确定性也是一个重要问题。尽管质子束具有良好的剂量分布特性，但在处理不同组织密度和形态时，其剂量的准确性仍受到影响。例如，在肿瘤与周围正常组织的边界区域，质子束可能出现剂量沉积不均匀的情况。此外，质子放射治疗的生物学效应尚未完全理解，目前的研究主要集中在物理剂量的优化上，缺乏对生物学参数（如氧合状态、细胞周期等）的全面考量。

此外，质子放射治疗与其他治疗手段的联合应用也是一个重要的研究方向。例如，质子放射治疗与免疫疗法、靶向疗法的结合可能会产生协同效应，从而提高肿瘤的控制率和延长患者的生存期。随着人工智能（AI）和机器学习技术的发展，这些技术在质子放射治疗中的应用也开始受到关注。AI可以在治疗计划的优化、剂量计算和治疗效果评估中发挥重要作用，通过分析大数据来加强治疗的个性化和精准性。这些前沿研究不仅为质子放射治疗的发展提供了新的视角，也有望提升其在临床应用中的有效性和安全性。

CIRT是放射肿瘤学领域的前沿疗法之一。与传统的X射线和质子放射治疗比较，碳离子具有更高的传能线密度（LET），能够在更高的生物学效应下对肿瘤细胞产生较强杀伤力，同时减少对正常组织的损伤。20世纪40年代以来，CIRT逐渐从基础研究发展为临床应用，并成为多个国家的重要治疗方式之一。

2.1高能粒子辐射的基础研究

1946年，WILSON同样提到了利用高能重离子对深部肿瘤治疗的可能性。20世纪60年代，美国劳伦斯伯克利实验室开展了粒子束的早期辐射生物学研究，发现重离子尤其是碳离子的LET和相对生物效应（RBE）显著高于光子和质子，揭示了碳离子在癌症治疗中的潜在优势。

2.2碳离子临床试验的起步

1975年，美国劳伦斯伯克利实验室首次将碳离子用于癌症患者治疗，这标志着CIRT临床应用的开端。此后的临床试验结果显示，碳离子在难治性肿瘤，如骨肉瘤和软组织肿瘤方面展现出良好的疗效，特别是对乏氧肿瘤的杀伤效果，CIRT明显优于传统放射治疗。

2.3日本带动CIRT的发展

1994年，日本放射线医学综合研究所（NIRS）建成世界上第一台专门用于临床治疗的重离子加速器，正式进入碳离子治疗的临床阶段。NIRS通过治疗一系列实体瘤，包括头颈部肿瘤、肺癌和肝癌等，总结出碳离子治疗对多种恶性肿瘤的优势，推动了日本国内碳离子治疗中心的建立，并逐渐带动欧洲和中国的CIRT研究和临床应用。

2.4技术和设备的改进

20世纪末，碳离子加速器技术逐步成熟。随着同步加速器和旋转机架的技术进步，CIRT的精度和治疗效率不断提高。此时，德国重离子研究中心（GSI）和德国海德堡大学附属医院在欧洲建立了碳离子放射治疗中心，并开始应用于脑瘤和软组织肉瘤等适应证。此外，CIRT的剂量传递技术也不断发展，逐步引入适形调强和图像引导放射治疗等新技术，使治疗更加精确。

2.5CIRT全球化和适应证扩展

2010年以来，CIRT在全球范围内进一步扩展，新的治疗中心在欧洲和亚洲（尤其是中国）相继建立。2014年，兰州重离子加速器被引入中国，并在甘肃省肿瘤医院投入使用。2015年，日本东芝公司开发出更高效的碳离子加速器系统，使得治疗时间显著减少，为大规模推广CIRT提供了条件。

在适应证方面，CIRT治疗领域从最初的骨肉瘤和头颈部肿瘤扩展至肺癌、前列腺癌和胰腺癌等一系列复杂肿瘤。临床试验证明CIRT对多种放疗抵抗性肿瘤具有较高的局部控制率，特别是在晚期胰腺癌、肝癌等难治性肿瘤中取得了优异的治疗效果。

2.6精准医学和个性化治疗的应用

2020年以来，CIRT与分子影像学、基因组学和生物标志物的结合，为个性化治疗提供了新途径。通过精确的剂量分布控制，CIRT能够根据患者的肿瘤类型、基因特征和个体差异进行剂量优化，从而最大程度减少正常组织损伤。此外，计算机模拟与AI的引入，如基于蒙特卡罗模拟的剂量计算和机器学习辅助的治疗计划优化，使得CIRT的安全性和有效性得到进一步提升。

未来，CIRT的研究重点将集中在多模态疗法，包括免疫治疗和靶向治疗，以期实现协同作用，进一步提高疗效。此外，随着更多临床数据的积累和CIRT中心的建立，其费用有望下降，使更多患者能够获得这一先进的治疗方式。

中子放射治疗是一种新兴的肿瘤治疗手段，通常结合中子俘获药物（如硼化合物或钆化合物）进行中子俘获疗法（如BNCT）。这些化合物能够选择性地聚集在肿瘤组织中，若用低能中子照射肿瘤可诱发核反应，产生高LET粒子和γ射线，有效杀伤肿瘤细胞。BNCT技术与X、γ射线有很大区别，其在人体内的射程很短（数微米，大约为一个细胞的长度），理想状态下，临床效果表现为中子束只杀伤肿瘤细胞，不破坏肿瘤周边的正常器官细胞，特别是对于已经对周围器官产生明显侵犯的肿瘤具有良好的应用前景。中子放射治疗疗程短，通常数次治疗即可。

3.1中子放射治疗的基础研究

中子放射治疗的研究始于20世纪30年代，1936年，斯沃斯莫尔学院的研究员LOCHER提出了BNCT。从1940年到1951年，许多科学家进行了动物实验，将BNCT概念付诸实践。1951年，神经外科医生SWEET在马萨诸塞州总医院针对胶质瘤患者进行了一项BNCT试验，使用硼砂作为硼输送剂。到20世纪60年代，许多临床试验开始进行，特别是在胶质瘤等难治性肿瘤的治疗上，中子放射治疗取得了一定的进展。

3.2中子放射治疗技术的发展

20世纪80年代，随着加速器技术的不断发展，中子源的选择更加多样化。研究人员开始使用质子加速器生成快中子。一系列重要临床试验也开始揭示中子放射治疗的临床应用价值，特别是在对小脑胶质瘤和头颈部肿瘤的治疗上，中子放射治疗能够有效提高肿瘤控制率。研究者们发现，中子放射治疗的剂量分布与肿瘤生物学特性密切相关，因此，研究者们开发了新的治疗计划系统，以更好地优化中子束的照射。进入21世纪后，中子放射治疗技术继续演进，出现了新型中子发生器，可以在较小的设备中产生中子，便于临床使用。研究者开始关注中子放射治疗的组合治疗策略，例如将中子放射治疗与化疗或免疫疗法结合，以增强治疗效果。一些小规模临床试验结果表明，组合治疗在提高肿瘤响应率和生存率方面具有潜力。

近10年来，中子放射治疗的相关研究呈现出更为活跃的趋势。研究者们致力于探索其在不同类型肿瘤（如胰腺癌、肝癌等）中的应用，取得了一些积极成果。2020年3月，日本批准BNCT用于治疗不能手术切除的或者局部复发性头颈肿瘤。此外，研究者们也在探索中子放射治疗与新兴疗法的结合，如免疫检查点抑制剂的联合使用，初步结果显示其可能进一步提高患者的疗效。国际原子能机构也在2023年6月出版了关于BNCT的科技报告《Advances In Boron Neutron Capture Therapy》。

3.3中子放射治疗的局限性

目前中子放射治疗仍处于探索阶段，还存在以下限制：（1）现有中子源如厦门弘爱医院BNCT中心的极锋刀^®NeuPex，以及赫尔辛基大学医院的nuBeam^®BNCT系统均成本较高;（2）患者对中子放射治疗的反应存在个体差异，还需要多病种和多中心的临床试验;（3）现阶段BNCT治疗常见的不良反应为轻度皮肤放射性损伤、口腔黏膜炎、局部脱发，少数患者可出现头晕、乏力等神经系统症状或其他Ⅲ、Ⅳ级严重并发症，而BNCT的长期不良反应还有待研究;（4）BNCT的治疗方案和剂量标准化仍需进一步完善。

粒子放射治疗中，除质子、碳离子、中子外，其他重离子（如氦、氧、氖、氩、硅）也显示出各自的优缺点：氦和氧离子因其RBE和剂量集中性较强，在临床上具有发展潜力。氖、氩、硅离子因其不良反应较大，目前主要用于实验研究。未来，随着加速器技术和剂量控制的改进，这些粒子的临床应用前景可能进一步拓展。

4.1氦

1957年至1992年，美国劳伦斯伯克利国家实验室对约2 000例患者进行了氦离子束治疗，涉及胶质瘤、胰腺癌、头颈癌及复发性腹膜后癌，RBE当时估计为1.2~1.3。1993年，氦离子项目因资金短缺和技术挑战而被迫停止。21世纪初，质子放射治疗和CIRT获得成功，推动了粒子放射治疗的发展。2015年，海德堡离子束治疗中心（HIT）安装氦离子源，标志着氦离子治疗的复兴。2018年，HIT开展氦离子的预临床研究，为临床试验积累数据。2021年，HIT完成首例氦离子临床治疗，特别适用于儿童肿瘤和邻近重要器官肿瘤的治疗，展现了良好的治疗效果。2022年以来，多个机构，包括NIRS、上海质子重离子医院、MedAustron及意大利国家肿瘤强子治疗中心，已成功改造具备氦离子治疗所需的加速器。

4.2氧

氧离子放射治疗自20世纪80年代起逐步受到关注，研究发现其高LET特性在治疗乏氧肿瘤中有效，具有RBE高达2.8的优势，显示出对深层肿瘤的治疗潜力。20世纪90年代，氧离子的物理特性进一步得到研究，与其他粒子如质子、碳离子相比，氧离子氧增强比较低，因而在乏氧环境下仍能保持疗效，为临床应用打下基础。2000年后，氧离子放射治疗在日本和欧洲逐步开展，尤其在头颈癌、肺癌等肿瘤类型中显示良好效果，并开始探索与其他放射治疗方法的联合使用。2010年以来，随着技术进步，氧离子的临床试验增加，尤其在乏氧肿瘤治疗中表现出较高的局部控制率和较少的不良反应。到2023年，尽管氧离子的临床应用尚未广泛普及，研究者积极探索其与其他粒子的联合治疗潜力，为放射治疗提供了新的可能。未来的研究应致力于优化氧离子的治疗方案，进一步研究剂量分布和治疗计划，同时通过大规模临床试验验证其在多种肿瘤治疗中的效果，以推动氧离子放射治疗的普及。总体而言，氧离子单独使用时的效用可能有限，但其与其他离子联合应用仍具研究潜力。

4.3氖

20世纪90年代，氖离子因其较高的LET和在乏氧肿瘤中的有效性而成为研究热点，随后在21世纪初进入剂量分布和生物效应的系统研究阶段，显示出对肿瘤有较好的剂量控制，同时对正常组织损伤较小。

4.4氩

2000年后，氩离子放射治疗研究在欧洲兴起，特别是在前列腺癌和肺癌治疗中展现效果。2010年以来，氩离子的临床试验增多，联合其他放射治疗手段提高了其在难治性肿瘤治疗中的效果。氩是最重的临床离子，但由于晚期毒性问题，目前已不再使用。

4.5硅

硅离子研究起步较晚，但随着重离子治疗技术的进步，其在2010年左右开始受到关注。至2020年，硅离子的研究主要集中在其剂量分布特性和生物学效应方面，临床试验也在推进中。由于晚期毒性及其他离子替代品的存在，硅离子的使用前景有限。

总的来说，氖、氩、硅离子治疗展现了在肿瘤治疗中的潜力。未来研究应专注于优化这些粒子的剂量分布、探索多粒子联合治疗方案，并通过临床试验证实其在不同肿瘤类型中的疗效，以推动其临床应用普及。

粒子放射治疗作为肿瘤治疗的先进手段，已经取得了显著的临床成果，并展现出巨大的发展潜力。质子放射治疗因其布拉格峰特性在保护周围正常组织的同时提供高剂量辐射，已成为多种肿瘤治疗的首选方法。碳离子放射治疗以其高LET值在治疗难治性肿瘤方面显示出卓越的效果。中子放射治疗，特别是硼BNCT，为肿瘤治疗提供了一种新的选择，尤其适用于那些对传统放射治疗不敏感的肿瘤。此外，氦、氧、氖、氩、硅等其他重离子也在粒子放射治疗领域展现出各自的治疗潜力。

尽管粒子放射治疗技术取得了长足的进步，但仍面临成本高、技术复杂、剂量计算不确定性等挑战。未来的研究需要聚焦于加强治疗的精准性，降低成本，优化治疗方案，并探索粒子放射治疗与其他治疗手段如免疫疗法、靶向疗法的联合应用，以期实现更好的治疗效果和改善患者生存质量。随着技术的不断进步和临床试验的深入，粒子放射治疗有望在未来肿瘤治疗中扮演更加重要的角色。

（参考文献略）