[1]尤克莎,杨金光,陈艳,等.血浆lncRNA XIST在子宫平滑肌瘤患者中的相对表达量及其临床意义[J].检验医学与临床,2024,21(17):2480-2485.
关键词：子宫平滑肌瘤; lncRNA XIST; 复发; 预后; 子宫肌瘤切除术
探讨血浆长链非编码RNA X-非活性特异性转录本(lncRNA XIST)在子宫平滑肌瘤(UL)患者中的相对表达量及其临床意义。
选取2018年5月至2022年2月在该院首次接受了UL外科手术治疗的562例女性为UL组,从其中的116例患者中同时获得了UL肿块组织及癌旁组织。另招募280例妇科体检健康女性作为对照组。根据随访情况,将UL组患者进一步分为复发组与未复发组。采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)分析所有研究对象的血浆lncRNA XIST相对表达量,以及116例患者UL肿块及癌旁组织中lncRNA XIST相对表达量。比较UL组与对照组、复发组与未复发组血浆lncRNA XIST相对表达量,比较UL肿块组织及癌旁组织中lncRNA XIST相对表达量。采用Pearson相关分析UL组织与血浆lncRNA XIST相对表达量的相关性。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血浆lncRNA XIST相对表达量对UL的诊断价值,以及对术后复发的预测价值。采用多变量Cox比例风险回归分析UL术后复发生存的影响因素。
UL组和对照组血浆lncRNA XIST相对表达量比较 UL组、对照组血浆lncRNA XIST相对表达量分别为4.56(2.30,6.13)、 1.35(0.56,2.09),UL组明显高于对照组,差异有统计学意义(Z=15.732,P<0.001)。
血浆lncRNA XIST对UL的诊断价值 以对照组为对照,绘制血浆lncRNA XIST诊断UL的ROC曲线,结果显示血浆lncRNA XIST诊断UL的曲线下面积(AUC)为0.948(95%CI:0.933～0.963,P<0.001),灵敏度为0.847,特异度为1.000,约登指数为0.847,最佳截断值为2.984。
UL组织与血浆lncRNA XIST相对表达量的相关性 收集了116例患者UL肿块和癌旁组织标本,UL肿块和癌旁组织中lncRNA XIST相对表达量分别为3.60(1.61,7.18)、1.55(0.90,3.00),UL肿块组织中lncRNA XIST相对表达量明显高于癌旁组织,差异有统计学意义(Z=6.672,P<0.001)。此外,这116例UL患者的血浆和UL肿块lncRNA XIST相对表达量呈正相关(r=0.198,P=0.033)。
复发组和未复发组临床资料比较 整体的中位随访时间为56.0个月(范围13～68个月),其中244例(43.42%)患者术后复发,纳入复发组,其余患者纳入未复发组。与未复发组比较,复发组子宫体积、术后促性腺激素释放激素(GnRH-α)使用比例、超声检查肌瘤数量、经阴道手术患者比例、术后残余患者比例明显升高,子宫肌瘤最大径明显增大,而FIGO分型0～2型比例明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组其他临床资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 复发组与未复发组临床资料比较或M(P25,P75)或n(%)]
复发组与未复发组血浆lncRNA XIST相对表达量比较 复发组与未复发组血浆lncRNA XIST相对表达量分别为5.50(4.36,6.97)、4.72(3.09,6.23),复发组明显高于未复发组,差异有统计学意义(Z=4.779,P<0.001)。
血浆lncRNA XIST预测术后复发的价值 以未复发组为对照,绘制血浆lncRNA XIST预测术后复发的ROC曲线,结果显示血浆lncRNA XIST预测术后复发的AUC为0.618(95%CI:0.572～0.663,P<0.001),灵敏度为0.902,特异度为0.314,约登指数为0.216,最佳截断值为3.483。
多变量Cox比例风险回归分析影响术后无复发生存的临床因素 在单变量分析中,包含血浆lncRNA XIST在内有9个变量P<0.1(包含表1中的8个变量),另外纳入手术年龄,共10个变量,进行时协变量检验,除术后妊娠和分娩(P=0.045)外,有9个变量P>0.05,见表2。考虑到其P值略低于0.05,并且是在比例危险(PH)假设下,因此决定将其添加到多变量Cox比例风险回归分析中。此外,容忍度和VIF都没有表明所选10个变量之间有任何显著的多重共线性。多变量Cox比例风险回归分析时术后复发生存赋值1,术后无复发生存赋值0,连续变量以中位数分为二分类变量并赋值,结果显示,超声检查肌瘤数量、血浆lncRNA XIST相对表达量和术后残余是术后无复发生存的独立影响因素(P<0.05)。见表3。
表2 PH假设和多重共线性的测试结果
续表2 PH假设和多重共线性的测试结果
表3 多变量Cox比例风险回归分析
Kaplan-Meier曲线分析 根据ROC曲线得到的LncRNA XIST Cut-off值进行分层(≤3.483或>3.483),Kaplan-Meier曲线分析结果显示,与血浆LncRNA XIST≤3.483患者比较,血浆LncRNA XIST>3.483患者的无复发生存时间更短[63.0个月(范围7～68个月)vs.51.0个月(范围6～68个月),Log-Rank χ2=32.259,P<0.001]。见图1。
图1 不同血浆lncRNA XIST相对表达量患者Kaplan-Meier曲线分析
既往研究显示,子宫肌瘤切除术后UL的复发率为35.2%～52.8%,本研究结果(43.42%)与以上研究结果基本相符。目前,妇科医生主要根据自己的经验评估个体的UL复发风险。因此,寻找评估UL复发风险的客观工具至关重要。本研究结果显示,UL组血浆lncRNA XIST相对表达量较对照组明显升高,ROC曲线也证实了该指标对于UL的诊断价值;此外,多变量Cox比例风险回归分析结果显示,血浆lncRNA XIST相对表达量是UL患者术后复发的独立影响因素,血浆lncRNA XIST>3.483的患者无复发生存时间更短。因此,lncRNA XIST可能成为评估育龄女性长期UL无复发生存率的生物学指标。
UL在临床中的诊断主要依靠超声检查。既往有研究采用高通量基因芯片技术筛选了UL患者的lncRNA表达谱,结果发现在子宫肌瘤与正常子宫肌层组织之间存在高达789个lncRNA表达异常。提示lncRNA在子宫肌瘤的生长和增殖中具有一定的作用。其中一部分lncRNA在子宫肌瘤的增殖中具有促进作用,如ZHOU等发现lncRNA Alu介导的p21转录调节因子(APTR)在UL组织中明显升高,APTR通过靶向ERα作用于Wnt通路进而影响UL的增殖。另外,H19 lncRNA也被证明是UL的促进因子,其通过多种机制促进 MED12、HMGA2 和关键 ECM 重塑基因的表达,包括 TET3 的一类新的表观遗传修饰。lncRNA XIST已经被证明是多种疾病的调节因子,包括在乳腺癌中调控miR-1269b和SOX6发挥抑癌因子作用,在胰腺癌中发挥促进恶性肿瘤细胞侵袭和转移的作用。本研究结果发现,UL组血浆lncRNA XIST相对表达量明显高于对照组,且进一步通过ROC曲线证明血浆lncRNA XIST对UL具有较高的诊断价值(AUC:0.948)。因此,推测未来临床也许可以将血浆lncRNA XIST用于评估UL的发生风险。
与本研究结果相似的是,CHUANG等在61份子宫切除组织标本中发现,lncRNA XIST明显升高,而在敲低lncRNA XIST表达后,细胞增殖降低,而miR-29c(具有许多靶标,包括胶原蛋白、弹性蛋白和基质金属蛋白酶)和miR-200c(在细胞转化、炎症、血管生成、细胞周期调节和基质重塑中至关重要的基因)的表达增加。本研究还分析了lncRNA XIST与UL患者预后的关系,发现lncRNA XIST与UL患者术后的预后(术后6月后)有关,本研究中超过40%的患者出现了复发。采用ROC曲线获得的lncRNA XIST Cut-off值对术后6个月后复发的患者进行了分组,并采用多变量Cox比例风险回归确定了lncRNA XIST相对表达量与术后无复发生存的关系。在lncRNA XIST>3.483的UL患者中,随访时间更短,同时无复发生存时间更短。各项研究结果都说明血浆lncRNA XIST具有预测UL患者疾病复发的能力。此外,术后残余和既往子宫肌瘤数量>2个的患者也更容易出现术后复发。
综上所述,高血浆lncRNA XIST相对表达量可能是引起UL的机制之一,此外高lncRNA XIST相对表达量可能预示UL患者的预后不良,其可以作为一项客观的生物学指标为临床评估UL复发风险提供依据。
（参考文献略）
以上内容有删减，原文《血浆lncRNA XIST在子宫平滑肌瘤患者中的相对表达量及其临床意义》2024年21卷17期
作者：尤克莎,杨金光,陈 艳,闵 爱
作者单位：陕西省安康市妇幼保健院妇产科
说明：本文为《检验医学与临床》原创文章，其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《检验医学与临床》2024年21卷17期”。
编辑：熊欣然
审阅：王明丰
