作者：崔江涛
单位：河北中医药大学附属石家庄平安医院
疾病诊断中不是“非黑即白”的，在血液系统疾病的诊断中一般遵循“一元论”原则。但在实际工作中会遇到一些疾病出现不能用原发病解释的临床表现，合并或继发另一种疾病，我们一定要认识到血液系统疾病诊断中存在着少数“二元论”或者“多元论”，以协助临床诊断。
患者，女性，75岁。5年前于外院诊断为“多发性骨髓瘤IgA κ型”，应用BD方案化疗5个疗程，自诉骨髓中浆细胞明显减少。后未再继续化疗及复查骨髓等相关检查，仅口服青黄胶囊及中药治疗至今。患者脑梗塞病史8年余。近日就诊于我院，查血常规WBC 25.93X109/L,、RBC 7.69X1012/L、HGB 173g/L、HCT 0.55，PLT 547X109/L。
（骨髓涂片）
骨髓涂片浆细胞易见，约占4%，并显示粒红巨三系活跃，结合患者白细胞、血红蛋白、血小板均增高，考虑存在骨髓增殖性肿瘤（MPN）的可能，于是建议患者做MPN基因检测。检测结果：MPN基因显示JAK2 -V617F突变。
同样，骨髓活检也显示浆细胞易见，粒红巨三系活跃。
对照真性红细胞增多症诊断标准，满足3项主要标准，可以考虑真性红细胞增多症。
患者免疫固定电泳显示血中IgA-KAP型M蛋白，骨髓涂片、活 检、流式均显示有异常浆细胞，患者多发性骨髓瘤未缓解。
结合患者各项检查结果，最终诊断为：多发性骨髓瘤合并真性红细胞增多症。
骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN） 是一组克隆性的、起源于造血干细胞的髓系肿瘤，骨髓表现为髓系细胞一系或多系不受控制的增殖，外周血一系或多系细胞增多，疾病结局主要有高风险发生血栓、进展性骨髓纤维化和白血病转化。
WHO（2022）骨髓增殖性肿瘤（MPN）分类包括慢性髓性白血病（CML）（BCR-ABL阳性）；慢性中性粒细胞白血病（CNL）；真性红细胞增多症（PV）；原发性骨髓纤维化（PMF）；原发性血小板增多症（ET）；慢性嗜酸细胞性白血病-无其他分类（CEL，NOS）；骨髓增殖性肿瘤，未分类（MPN，U）。而一般所说的经典MPN，特指真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）；也称之为BCR-ABL1阴性的MPN（BCR-ABL1-Negative Myeloproliferative Neoplasms）或费城（Ph）染色体阴性的MPN（Philadelphia chromosome-negative yeloproliferative neoplasms）。
JAK2基因 是酪氨酸激酶家族的成员，其磷酸化参与了EPO、TPO及G-CSF的信号转导，其常见突变可引起JAK2的异常激活，从而引起骨髓细胞呈细胞因子超敏和非依赖型生长，JAK2突变还可激活PI3K-AKT和Ras-Raf-MAPK-ERK信号通路，是肿瘤的重要驱动基因。
在超过90%的PV、约50%-60%的ET、PMF患者中均可以检测到JAK2 V617F突变。JAK2 V617F突变的等位基因负荷增高与高血红蛋白水平、高白细胞水平、巨脾及血栓事件发生率增高等显著相关，高负荷的PV及ET患者进展为白血病及继发骨髓纤维化风险增高。
对于疑似MPN的患者，除了血常规及特征性的骨髓病理表现之外，MPN诊断的主要标准之一是驱动基因JAK2、MPL或CALR的突变状态；WHO（2022）分类标准中肯定了JAK2、MPL和CALR三种基因对MPN的诊断价值。
经典型MPNs亚型的诊断离不开多种检测的助力，尤其是骨髓病理和分子检测技术。参照WHO对PV、ET和MF的诊断标准，需满足以下标准：
综合临床诊断标准和诊断路径、分子生物学及骨髓病理形态学、流式细胞学,该患者符合真性红细胞增多症的诊断标准，最终确诊了该患者为多发性骨髓瘤合并真性红细胞增多症。
多发性骨髓瘤和真性红细胞增多症是起源完全不同的两种疾病，两者合并存在较为罕见。目前国内外有较多骨髓增殖性肿瘤(主要为原发性血小板增多症）合并意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）或MM报道。所以，我们在诊断骨髓增殖性肿瘤的时候也要关注患者的免疫球蛋白结果，必要时提示临床做免疫固定电泳检查。
通过此案例，也给我们工作中带来一些启示，血液系统疾病的诊断中虽然一般遵循“一元论”原则，但是遇到一些疾病出现不能用原发病解释的临床表现，我们也要考虑有无其他疾病的合并或继发，不能忽视血液系统疾病诊断中的少数“二元论”或者“多元论”。日常工作中发现可疑问题应开拓思路，积极找出病因，更好的为临床和患者服务!
[1] 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,中华医学会病理学分会, BCR::ABL1阴性骨髓增
殖性肿瘤病理诊断中国专家共识（2023版）；中华病理学杂志, 2023, 52(9): 891-901.
[2]中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组:真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(2016年版);中华血液学杂志2016, 37(4): 265-268
[3]中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组:原发性血小板增多症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）;中华血液学杂志2016, 37(10): 833-836
[4]中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组:原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南（2019年版）;中华血液学杂志2019, 40(1): 1-7
