▎追溯
阿斯利康在2024 WCLC公布TROPION-Lung01临床研究，同时也在ASCO杂志上发表文章“Datopotamab Deruxtecan Versus Docetaxel for Previously Treated Advanced or Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: The Randomized, Open-Label Phase III TROPION-Lung01 Study”，公开其临床数据。
该临床研究共有299名患者和305名患者分别被随机分配接受Dato-DXd或多西他赛治疗。Dato-DXd组的中位无进展生存期（PFS）为4.4个月（95% CI, 4.2至5.6），多西他赛组为3.7个月（95% CI, 2.9至4.2）（危险比 [HR], 0.75 [95% CI, 0.62至0.91]；P = 0.004）。中位总生存期（OS）分别为12.9个月（95% CI, 11.0至13.9）和11.8个月（95% CI, 10.1至12.8）（HR, 0.94 [95% CI, 0.78至1.14]；P = 0.530）。未达到统计学意义。
在预设的非鳞状组织学亚组中，中位PFS分别为5.5个月对比3.6个月（HR, 0.63 [95% CI, 0.51至0.79]），中位OS分别为14.6个月对比12.3个月（HR, 0.84 [95% CI, 0.68至1.05]）。在鳞状组织学亚组中，中位PFS分别为2.8个月对比3.9个月（HR, 1.41 [95% CI, 0.95至2.08]），中位OS分别为7.6个月对比9.4个月（HR, 1.32 [95% CI, 0.91至1.92]）。
在Dato-DXd组和多西他赛组中，出现3级或以上治疗相关不良事件的患者比例分别为25.6%和42.1%，任何级别的评估为药物相关的间质性肺病/肺炎的患者比例分别为8.8%和4.1%。
在非鳞癌患者驱动的晚期/转移性NSCLC患者中，与多西他赛相比，Dato-DXd显著改善了PFS。OS显示出数值上的获益，但未达到统计学显著性。未观察到额外的安全信号。
TROP2这个靶点，从表达量来看，确实是一个不错的TAA靶点。但这又回到最初的那个问题，什么样的靶点适合作为ADC靶点。单肿瘤细胞表达量高就够吗？显然不是，尽量要干净。但这个干净也是有一个范围，例如HER2这样的靶点，其实并不干净，但并不太妨碍其成ADC药，TROP2同样也不干净，但影响了其给药剂量，也就是说在一些终末分化细胞上同样有表达，可能并不会影响ADC的成药和爬坡，但是在不断分化及成长的组织细胞如果有表达，那就可能是一个棘手的问题，例如口腔黏膜和皮肤。当然这是我们所看到的表面问题。阿斯利康也做了深度的分析。
阿斯利康提到，传统的IHC检测并不能很好的预测TROP2 ADC在NSCLC上的响应效果，其中很重要一个原因不是所有的TROP2都能内吞进入到细胞质，这样就会影响DXD的释放，从而影响疗效，即便在高表达中，也不会有很好的效果。所以为了预测Dato-DXd的疗效，需要对细胞膜和细胞质进行评估。
所以阿斯利康采用QCS-NMR作为biomarker，计算TROP2 膜光密度与膜光密度加细胞质光密度之比，即为NMR，较低NMR，就会有更多的细胞质部分，更容易内吞ADC，从而获得更好的效果。
通过阿斯利康的表述，高表达TROP2并不能解决药效问题，而是TROP2本身内吞可能在实践中并不优异，这其实给我们提供了一个很好的开发思路，即寻找一个内吞不错的靶点，与TROP2共同做双抗ADC开发，依赖TROP2的高表达。这样一方面也可以解决TROP2 on target毒性问题，同时也提高疗效。
近似2/3的非鳞患者是TROP2 QCS-NMR+。
同时，在TROP2 QCS-NMR+患者中TROP2 DXD确实具有更好的效果。为后续TROP2 DXD提供了很好的标志物检测的方案。
同时，阿斯利康也在开发TROP2 DXD联用PDL1抗体（Imfinzi ）临床研究。
CR同PDL1的表达成正相关，对比不加TROP2 DXD的临床研究，具有明显的疗效差别。
Dato-DXd + Imfinzi + CTx表现出优异的临床效果，且具有可管理的安全性。
阿斯利康将TROP2 QCS-NMR+作为TROP2 DXD的预测标记物，在AVANZAR 和TROPION-Lung10 进行研究。
这个方法是否可靠，还有待验证，如果成功，这说明抗原表达在细胞表达是呈多样性的，也可以应用到其它靶点ADC中。
EGFR/CMET依赖于CMET的表达。换个角度思考，1+1双抗一定程度上也可以解决靶向毒性的问题，如TROP2 ADC，同时提高其内吞效率。相比这么复杂biomarker，双抗ADC的设计，也许可以一试。
