▎追溯
2024年09月13日，宜联生物在2024 ESMO上公布YL201的临床数据，初步锁定临床三期给药剂量。先前剂量递增研究中开展了0.8-3.0 mg/kg共6个剂量水平，在2.8和3.0mg/kg剂量组下分别观察到1例和2例剂量限制性毒性（DLT）事件，2.0和2.4mg/kg被选作后续的推荐扩展剂量。所有的剂量限制性毒性均为血液学毒性。
设计如下，采用可裂解linker，DAR值为8。
入组基线如下：共计入组312例晚期实体瘤患者，其中包括广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC，n=79）、鼻咽癌（NPC，n=75），驱动基因阴性的非小细胞肺癌（NSCLC，n=68）等。
疗效方面，整体人群客观响应率ORR为44.6%，DCR为83.7%。
ES-SCLC队列共计72例可评估疗效的患者，既往全部接受过含铂化疗，95%接受过anti-PD-(L)1治疗。YL201在ES-SCLC患者中的ORR为68.1%，mPFS为6.2个月。YL201在脑转移患者中的ORR为52.2%，mPFS为5.3个月。初步数据优异。
NPC（鼻咽癌）队列可评估疗效的患者共计70例，既往全部接受过含铂化疗和anti-PD-(L)1治疗，75%接受过2线及以上标准治疗。YL201的ORR为48.6%（≥2.0 mg/kg ORR为48.6%），mPFS为7.2个月（≥2.0 mg/kg mPFS为7.2个月）。在接受过2线及以上标准治疗的患者中，ORR为51.0%，mPFS为7.0个月，与NPC总体人群相当。
驱动基因阴性NSCLC队列可评估疗效的患者59例，既往全部接受过含铂化疗和anti-PD-(L)1治疗。按病理分型来看，YL201在腺癌和淋巴上皮瘤样癌（LELC）亚型中患者ORR分别为29.2%和60.9%，mPFS分别为未成熟和8.1个月。
安全性方面，2.4mg/kg剂量组毒性稍微大一些，3级以上治疗相关毒性为56%，2mg/kg剂量组3级以上治疗相关毒性为40%。312例总人群中≥G3
TRAE发生率为51%，SAE发生率为28%。最常见的TRAE为血液学毒性，包括白细胞减少症（≥G3 29%）、贫血（≥G3
22%）、中性粒细胞减少症（≥G3 30%）等；非血液学TRAE包括食欲减少（≥G3 1%）、恶心（≥G3
1%）等，间质性肺炎（ILD）仅有3例报道（1.0%）。
PK方面，YL201在0.8-2mg/kg剂量组未达到线性PK，2mg/kg以上达到线性PK。也意味着B7H3这一靶点虽然广泛表达，对药物PK影响较弱。由此可见第一三共的B7H3 DXD完全可以设计为DAR8，但通过阅读第一三共的文献，B7H3 DXD管线借鉴了TROP2 DXD的思路，同时也考虑到B7H3过表达，剂量太低可能影响其PK，显然并不是太准确。当然，宜联最终还是要在两个剂量中选出一个剂量进行三期临床试验。
通过宜联HER3 ADC和B7H3 ADC两条管线来看，宜联的ADC平台在DAR8情况下给药剂量大概在2mg/kg-2.4mg/kg。后续HER3 ADC大概也会在两个剂量中拓展。期待两个管线后续OS数据。
巧合的是，第一三共经过苦苦摸索研究也终于确定了其旗下B7H3 DXD（ ifinatamab deruxtecan ）的三期给药剂量，一直在8mg/kg和12mg/kg比较，最终确定为12mg/kg。
经盲法独立中央审查 (BICR) 评估，接受 ifinatamab deruxtecan 治疗的 ES-SCLC 患者（12 mg/kg（n=42）和 8 mg/kg（n=46））的确认客观缓解率 (ORR) 分别为 54.8%（95% CI：38.7-70.2）和 26.1%（95% CI：14.3-41.1）。12 mg/kg 组中有 23 例部分缓解 (PR)。8 mg/kg 组中有 1 例完全缓解 (CR) 和 11 例 PR。12 mg/kg 和 8 mg/kg 剂量组的中位缓解持续时间 (DoR) 分别为 4.2 个月（95% CI：3.5-7.0）和 7.9 个月（95% CI：4.1-NE），疾病控制率 (DCR) 分别为 90.5%（95% CI：77.4-97.3）和 80.4%（95% CI：66.1-90.6）。12 mg/kg 剂量组的中位治疗持续时间为 4.7 个月（范围，0.03-15.2），8 mg/kg 剂量组的中位治疗持续时间为 3.5 个月（范围，0.03–13.9）。12 mg/kg 和 8 mg/kg 组的中位无进展生存期 (PFS) 分别为 5.5 个月（95% CI：4.2-6.7）和 4.2 个月（95% CI：2.8-5.6），中位总生存期 (OS) 分别为 11.8 个月（95% CI：8.9-15.3）和 9.4 个月（95% CI：7.8-15.9）。12 mg/kg 剂量已被选为试验剂量扩展部分。截至 2024 年 4 月 25 日数据截止，12 mg/kg 组的中位随访时间为 15.3 个月（95% CI：13.6-16.2），8 mg/kg 组的中位随访时间为 14.6 个月（95% CI：13.4-16.5）。
在基线时有脑靶病变的一组患者中，12 mg/kg（n=10）和 8 mg/kg（n=6）组中，中枢神经系统 (CNS) BICR 评估的颅内 ORR 分别为 50.0%（95% CI：18.7-81.3）和 66.7%（95% CI：22.3-95.7）。在这些患者中，每个组中均观察到 2 例颅内 CR。在 12 mg/kg 和 8 mg/kg 组中分别观察到 3 例和 2 例颅内 PR，以及 5 例和 2 例病情稳定 (SD)。
安全性方面，12 mg/kg（n=42）和 8 mg/kg（n=46）组分别有 50.0% 和 43.5% 的患者发生了 3 级或更高级别的治疗引起的不良事件 (TEAE)。两种剂量中最常见的治疗相关 TEAE（占总人口的 20% 以上）包括恶心（50.0% 和 28.3%）、食欲下降（42.9% 和 17.4%）、贫血（35.7% 和 13.0%）、中性粒细胞计数减少/中性粒细胞减少症（33.3% 和 10.9%）、白细胞减少（21.4% 和 4.3%）和乏力（21.4% 和 13.0%）。经独立裁定委员会认定，12 mg/kg 和 8 mg/kg 剂量组分别有 5 起（11.9%）和 4 起（8.7%）间质性肺病 (ILD)/肺炎事件被确认为与治疗相关。大多数 ILD 事件（12 mg/kg 组 4 起，8 mg/kg 组 3 起）为低级别（1 级或 2 级）。有 1 起 3 级（12 mg/kg）和 1 起 5 级（8 mg/kg）ILD。截至 2024 年 4 月 25 日数据截止时，没有尚待裁定的 ILD 事件。12 mg/kg 和 8 mg/kg 组分别有 16.7% 和 6.5% 的患者因不良事件而停止治疗。
宜联的ADC平台主要的是血液学毒性，疗效方面非头对头数据，YL201数值上优于第一三共的ifinatamab deruxtecan，后续还要期待YL201的OS数据。但基线略有不同，ifinatamab deruxtecan中位治疗是2线，YL201中位治疗是1线。Ifinatamab deruxtecan入组患者小于等于3线，YL201纳入了经5线治疗患者，所以不适合直接对比疗效。
未来ifinatamab deruxtecan三期临床将跟topotecan,amrubicin, or lurbinectedin进行头对头。Patients arerandomized 1:1 to receive I-DXd 12 mg/kg iv every 3 wks (n = 234) or TPC (n = 234; topotecan, amrubicin, or lurbinectedin).
在先前一项三期临床中，氨柔比星（amrubicin）头对头拓扑替康（ topotecan），ORR为31.1%vs16.9%。（J Clin Oncol, 2014,32(35):4012-4019. DOI: 10.1200/JCO.2013.54.5392 .）
目前来看，宜联YL201同第一三共B7H3 DXD以及豪森的B7H3 ADC已处于同一位次。
