▎追溯
青黄不接的年纪，难免遇到人生的瓶颈，也许跳脱出产业界，转型做一级市场投资，去更广阔地看看这个行业，看看这片天地，历练一下人生，也不失为一种选择。恰逢朋友推荐了一个机会，我选择转型做投资，更因为没有哪个时刻比当下更适合投资中国创新药。
我有我的理解，也有对中国创新药的期待。而我以我的理解来看，未来生物创新药可能朝向这几个赛道发展。
ADC
经历了国内这几年的ADC的发展，国内的biotech的局势分布已经接近明朗，DXD微改的企业，如恒瑞，百利天恒等，豪森也基本贯彻了这条道路，目前已经有了不错的对外BD，百利天恒也取得了不错的进展。其它如exatecan的应用，如普方，百奥泰，信达，普方如今已经被成功收购，信达在CLDN18.2 ADC展现了初步优异的数据。百奥泰爬坡剂量稍低，但目前响应率初步数据，也还算不错。
一级市场中的biotech，除了普方有回报之外，其它公司可以说各有各的困境。
当下的follow式 ADC，已经来到了末尾，如果一味布局跟随微改式的ADC，可能会面临尴尬的局面，因为已经有临床试验证明在经喜树碱治疗后，后续相应机制的ADC效果会削弱。
我们从目前的数据来看，ADC除了在DS8201在HER2阳性乳腺癌等适应症有较为亮眼的数据外，其它适应症以及其它ADC，惊艳度一般，甚至出现PFS获益，OS并不获益的情况。而通常PFS在5-8个月之间。
惊艳度不够，价格高昂，英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)与阿斯利康/第一三共为未能就其HER2-ADC药物Enhertu的价格协商达成一致，NICE最终拒绝推荐其在英国用于治疗her2低表达乳腺癌患者。在国内可能也会面临这种局面。
所以，未来降价，联用PD1抑制剂走一线是其必经选择。当然新兴靶点及适应症还有一些机会。
也开始有新的尝试，吉利德在ESMO上公布了双ADC I期联用临床试验初步数据，即Sacituzumab govitecan（SG）与enfortumab vedotin（EV）联用作为二线治疗转移性尿路上皮癌（mUC）的方案，客观缓解率高达71%，具有良好的耐受性，进一步证明不同靶点不同机制的毒素双ADC联用开发，或许也是未来可以选择的一种开发路径。在一定程度上，也增强了双毒素单ADC开发的可能性。默沙东在clinical
trials网站上，登记了一项靶向TROP-2 ADC药物（MK-2870/SKB264）+Nectin-4 ADC药物(Enfortumab
Vedotin)+PD-1抗体Pembrolizumab，在晚期尿路上皮癌瘤患者中启动1/2期临床MK-3475-04C/KEYMAKER-U04，编号为NCT06483334，预计将于2024年8月启动，计划入组人数为98例。这都为不同机制ADC联用或者双payloadADC的开发，提供一定的理论基础。
如果双payload ADC能够成功挑战DS8201，那将为ADC开启下一个里程碑，所有的靶点又可以摆到台面，重新被开发，这在未来具有巨大的价值和潜力。也是ADC新的起点。
在我开发ADC的经历中，是发现过不同机制的ADC有协同作用，但要考虑活性的匹配，及未来临床毒性和安全性的问题。linker的改造也可能会在这其中起到很大的作用，解决本身疏水性payload载荷过多导致ADC理化成药性问题。
旧有的跟随式ADC，除了新靶点，新适应症的突破外，如果一味模仿，未来必定尴尬。国内几乎每家都在做，这在未来将是巨大的隐患。所以，探索新的联用方式，以及下一代ADC，可能未来取得突破的关键。
同时，双表位ADC，在我的研发经历中，并没有发现更优的特质。近日，zymeworks也选择终止旗下双表位HER2 ADC，ZW49（zanidatamab zovodotin）的临床开发。对于双抗ADC，也无需过多赞誉和期待，它需要一定的应用背景。如果患者不适合，它可能所获得效果更差。
一定找到合适的定位，才能发挥双抗ADC的优势。
白介素的改造
信达的IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)，着实亮眼，数据目前呈现也比较扎实，如果成功，将会引领下一代重磅药物的浪潮。而信达IBI363的成功不一定代表其它细胞因子改造的成功。其设计与其它公司的设计采取了相反的策略。但其理论对IBI363改造提供一定理论依据，在肿瘤细胞内有一群肿瘤特异性T细胞（tumor-specific T cells，TSTs）表达CD8，PD1，CD25，α-biased IL-2突变体可以更有效地激活肿瘤特异性T细胞。TSTs高表达CD25，从而可以更好地接收到α-biased IL-2的信号。同时在外周，"not-α"IL-2能够显著扩增外周T细胞，而α-biased IL-2突变体则更偏向于扩增外周Treg细胞，从而减少IL-2带来的毒性作用。使得α-biased IL-2具有更优的抗肿瘤活性，且安全性更高。这使得IBI363爬坡很高，能够满足PD1抑制剂起效剂量。
CD3/41BB多抗
第一代CAR-T，因缺少共刺激信号，如41BB，CD28等，效果极差，后来加上共刺激信号，才成就了如今的CAR-T。这也为CD3，41BB双抗和多抗，提供一定的理论基础。CD28，目前临床数据来看，有很多风险存在，41BB具有更多的可能。
如今对于CD3双抗和41BB双抗的设计均为依赖TAA的T细胞激活，以实现对肿瘤细胞的精准杀伤。所以CD3双抗，并不跟41BB冲突，且存在联用优势。
Englumafusp alfa是罗氏一种双特异性抗体样融合蛋白，可同时靶向B细胞上的CD19，以及T细胞等免疫细胞上的4-1BB，从而引发强烈的共刺激信号，增强和延长细胞活性，增强抗肿瘤活性。Englumafusp alfa在T细胞受体信号存在且严格依赖CD19交联的情况下，通过4-1BB激动作用对T细胞提供强烈的共刺激，与CD20/CD3 T细胞衔接双特异性抗体联用，可以进一步增强后者的抗肿瘤活性。
罗氏正在开展1期临床试验中评估englumafusp alfa与CD20×CD3双特异性抗体格菲妥单抗（glofitamab）联用，治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）患者。
初步研究数据表明，该联合疗法在侵袭性r/r NHL（r/r aNHL）患者中显示出良好的抗肿瘤活性，最佳客观缓解率（BoR）为67.0%，完全缓解（CR）率为57.0%；二线治疗r/r侵袭性NHL患者的BOR为77.0%，CR率为77.0%。此外，联合治疗具有与格菲妥单抗单药相当的安全性和细胞因子释放综合征（CRS）情况。
这将是未来新一代T cell engager改造的机会。
自免
长效皮下多抗注射将成为下一代自免抗体药物的主流。2024年3月5日，Apogee Therapeutics公布长效IL-13抗体APG777的一期临床数据，半衰期长达75天，非灵长类研究数据表明：APG777和Lebrikizumab相比，可以更长久抑制pSTAT6水平。
2024年6月13日，明济生物制药（北京）有限公司和艾伯维（纽约证券交易所股票代码：ABBV）共同宣布一项开发FG-M701的许可协议。FG-M701是一种用于治疗炎症性肠病的下一代TL1A抗体，FG-M701通过独特的工程化改造，旨在为炎症性肠病治疗提供更高的疗效并减少给药频率，目前正处于临床前开发阶段。根据协议条款，艾伯维将获得FG-M701在全球进行开发、生产和商业化的独家许可权。明济生物将获得1.5亿美元的首付款和近期里程碑付款，并有资格获得后续高达15.6亿美元的临床开发、监管注册和商业化里程碑付款，以及高达净销售额低两位数比例的分级特许权使用费。
目前在自免适应症中不同靶点如TNFa，IL23，TLIA等也展现出协同作用，所以未来多抗皮下长半衰期药物，可能会成为设计的主流，同时拥有着巨大的商业前景。
小分子及联用ADC
2024年，Revolution pharmaceuticals公布旗下RAS(ON)多选择抑制剂RMC-6236早期临床数据，在KRAS G12X亚型患者中位PFS达8.1个月，任意类型RAS突变达7.6个月，而benchmark仅为2.0-3.5个月。对于KRAS G12X亚型患者，2线治疗RMC-6236中位PFS达8.1个月，3线治疗中位PFS达4.2个月，benchmark相应基线下mPFS仅为2.0-3.5个月和1.9个月。对于KRAS G12X亚型患者，中位OS，RMC-6236未达到，benchmark为6.1-6.9个月。RMC-6236耐受性良好，安全性可控。目前胰腺癌主要以化疗为主，PFS仅有3个月左右。RMC-6236无疑展现了巨大的市场潜力。
2024年4月5日，阿斯利康在Clinicaltrials.gov网站上注册了三期临床试验TROPION-Lung14，奥希替尼联合或不联合Trop2 ADC新药Dato-DXd一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌。
与此同时，阿斯利康也在开展奥希替尼与EGFRxcMET ADC（AZD9592）联用临床，为未来小分子靶向治疗+ADC提供了一定的思路。
未来RAS(ON)多选择抑制剂也或成为未来一线联用ADC重要基石药物。
同时，CD3/CLDN18.2双抗也在胰腺癌中展现了初步的疗效，或许也是RAS(ON)多选择抑制剂联用的一种可能。
RNA药物如今也迎来收获期，2024年8月1日，Alnylam发布二季度财报，二季度产品收入4.1亿美元，同比增长34%，合作收入2.27亿美元，盈利1.38亿美元，今年一季度基本盈亏平衡（盈利200万美元）。国内biotech已在奋起直追。
不可否认，国内biotech面临着种种困难，但庆幸的是当下的生物药研发基本面是非常好的，我们仍然可以找寻机会。出海，将是国内biotech未来的首要目标。
如今转型做投资，我将尽我所能，如果说当下的环境需要带着脚镣跳舞，我尽我所能跳好这支舞。
都说如今不是投资的最佳时期，而我却认为，没有哪个时刻比当下更适合投资中国创新药。
如果我有幸加入到中国生物制药的历程进程中，并参与或主导某一个伟大的企业的创立，那将是我毕生的荣幸。
机构有钱！早期的好项目，还有想创业的大咖欢迎来约。
