▎追溯
2024年11 月 10 日， Alteogen Inc.宣布，该公司已与第一三共达成独家许可协议。根据协议条款，第一三共将获得使用 Alteogen 利用 Hybrozyme™ 技术的新型透明质酸酶 ALT-B4 的全球权利，以开发和商业化 ENHERTU ® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) 的皮下制剂，由第一三共和阿斯利康联合开发和商业化。
Alteogen 将获得 2000 万预付款，并有资格在第一三共实现指定的开发、监管和销售里程碑后获得里程碑付款，2.8亿美元。此外，Alteogen 将有权获得商业化产品销售额的分级特许权使用费。
Alteogen 首席执行官 Soon Jae Park 博士表示：“我们与第一三共的合作在 ADC 领域具有开创性意义，首次将透明质酸酶用于皮下 ADC，标志着肿瘤学领域的一个重要里程碑，我们期待与第一三共合作将该产品推向市场。 ”
ADC皮下注射一直是业内比较谨慎的，国内最先尝试的企业，是康宁杰瑞。当时披露该信息时，还是有一番争议，康宁杰瑞ADC平台采用的是糖定点偶联技术，同时联用PD-L1抑制剂，具体为HER2双特异性抗体偶联药物（ADC）与PD-L1抑制剂的高浓度皮下注射复方制剂JSKN033。由JSKN003和恩沃利单抗（KN035）组成。
康宁杰瑞并未提到透明质酸酶，透明质酸酶作为一种能水解透明质酸的酶(透明质酸为组织基质中具有限制水分及其它细胞外物质扩散作用的成分)，用于人体能暂时降低细胞间质的粘性，可促使皮下输液、局部积贮的渗出液或血液加快扩散而利于吸收，为一种重要的药物扩散剂。临床用作药物渗透剂，促进药物的吸收，促进手术及创伤后局部水肿或血肿消散。
可见康宁杰瑞的工艺做得还是很不错的。但以后续给药剂量来看，可能还是需要多点给药。
2024年11月11日，康宁杰瑞宣布，HER2双特异性抗体偶联药物（ADC）与PD-L1抑制剂的高浓度皮下注射复方制剂JSKN033的首次人体临床研究结果入选2024年第39届癌症免疫治疗学会（Society for Immunotherapy of Cancer, SITC）年会最新突破性摘要(Late-Breaking Abstract, LBA)。
JSKN033在澳大利亚开展的首次人体1/2期临床研究（研究编号：JSKN033-101）于2024年3月完成首例患者给药。JSKN033-101（NCT06226766）是一项开放、多中心、首次人体Ⅰ/Ⅱ期临床研究，纳入HER2表达晚期实体瘤（IHC≥ 1+）或HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，旨在评估JSKN033单药治疗的安全性、耐受性和初步有效性。
截至2024年10月14日，Ⅰ期剂量递增阶段研究共入组11例患者，分5个剂量组接受每周1次JSKN033单药治疗：1例患者为1.1mg/kg、1例患者为2.3mg/kg、3例患者为4.5mg/kg、3例患者为5.6mg/kg、3例患者为6.7mg/kg。
在安全性方面，最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)是注射部位反应，均为1级，且通常在无需任何治疗、或仅接受抗组胺药物后的2周内自行缓解；未观察到剂量限制性毒性（DLT）。
10例疗效可评估患者中，3例患者出现部分缓解（PR），5例患者疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达80%：
JSKN033在4.5mg/kg剂量水平下即表现出抗肿瘤活性。
3例PR患者均在首次基线后疗效评估时达到PR。其中2例患者接受5.6mg/kg剂量水平治疗：1例为HR+/HER2-乳腺癌（BC）患者，既往接受过≥4线的抗肿瘤治疗，另外1例为HER2突变的NSCLC患者，既往IO、化疗和HER2-TKI治疗后进展；1例患者接受6.7mg/kg剂量水平治疗，为既往接受过白蛋白结合型紫杉醇和放疗的三阴乳腺癌（TNBC）患者。
至数据截止日期，7例患者仍在治疗中。
目前JSKN033展现出了良好的安全性，最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)是注射部位反应，均为1级注射反应，HER2在皮肤上有表达，先前一直有疑虑这样的注射方式是否会增加安全性风险，目前来看这个副作用还是不大的，当然还需要继续等待后续数据的持续公布，ADC本身也有比较强的积蓄毒性。
需要提到的是，给药方式为每周1次JSKN033单药。这个给药频次还是有别于较为常规的Q3W给药频次。更多细节还需要等待后续披露。因为是复方混合制剂，所以复方中两者（JSKN003和恩沃利单抗）剂量的匹配，可能就有一定的挑战性。按照Durvalumab联合DS-8201的剂量来看，如果按照成年人平均体重为70kg，大概剂量比是3:1。具体JSKN033怎样的比例还需要等待后期数据的公布。本文只是推测。
康宁杰瑞对于ADC皮下注射具有较好的行业指导意义，也比较敢于尝试 ，如今DS-8201也在做皮下注射的探索。康宁杰瑞不再孤独。
值得一提的是，2024年11月12日，阿斯利康公布2024 Q3财报，Enhertu (DS-8201)，2024年前九个月的全球销售额达到27.29亿美元，Q3单季度销售额为9.57亿美金。
