▎追溯
2024年9月23日，阿斯利康和第一三共公布datopotamab deruxtecan 在 TROPION-Breast01 临床试验中总生存期结果。
TROPION-Breast01三期临床试验结果显示，与研究者选择的化疗相比，Dato-DXd先前达到了无进展生存期 (PFS) 的双重主要终点，但在先前接受过内分泌治疗和至少一种全身治疗的无法手术或转移性激素受体 (HR) 阳性、HER2 低或阴性 (IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-) 乳腺癌患者的最终总生存期 (OS) 分析中未达到统计学意义。
Dato-DXd的安全性与之前的分析结果一致，包括与化疗相比，3级或更高级别治疗相关不良事件发生率较低，并且未发现新的安全问题。所有级别的间质性肺病 (ILD) 发生率仍然很低，没有观察到新的 3 级或更高级别 ILD 事件。
主要原因在事后分析，由于试验过程中有多种抗体药物偶联物 (ADC) 获得批准，包括Enhertu (trastuzumab deruxtecan)，患者病情进展或停止治疗后的后续治疗可能会影响生存结果。在化疗对照组中，14.2% 的患者接受了ADC 治疗，而 Dato-DXd 组的患者接受 ADC 治疗的比例为 4.1%。（(trastuzumab deruxtecan: 3% in the Dato-DXd arm, 12% in the ICC arm; sacituzumab govitecan: 1.1% in the Dato-DXd arm, 4.1% in the ICC arm)，ICC (eribulin/vinorelbine/capecitabine/gemcitabine)）原文：https://doi.org/10.1200/JCO.24.00920。
可见Enhertu对后续治疗的影响，还是非常重要的。未来这可能是很多ADC要面临的局面。
2022 年 6 月 5 日 ，阿斯利康发布公告称，在 HR阳性和 HR阴性HER2 低表达转移性乳腺癌患者中，Enhertu（DS-8201） 与化疗相比将疾病进展或死亡的风险降低了50%。2022年8月5日，美FDA批准抗体偶联药物（ADC）Enhertu新适应症，用于治疗无法切除或转移性HER2低表达（HER2-low）乳腺癌患者。次年，该适应症在中国获批上市。
DS-8201对于目前被归类为 HER2 阴性疾病的乳腺癌患者，依然具有强势的疗效，建立了新的治疗范式，打破原有的HER2药物对于HER2低表达的禁锢。
同时，2024 年 4 月 5 日，FDA加速批准德曲妥珠单抗（Enhertu，T-DXd，DS-8201）用于已接受过系统性治疗以及没有更多治疗手段的不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）泛瘤种适应症。
总研究人群中ORR为37.1%；在IHC 3+的患者中，ORR为61.3%。大多数实体瘤队列均显示出较高的ORR获益，分别为：宫颈癌（50.0%）、子宫内膜癌（57.5%）、卵巢癌（45.0%）、胆道癌（22.0%）、膀胱癌（39.0%）和其它癌种（30.0%）。
这就导致后续在与化疗头对头中，相同机制payload的ADC不利地方。
在第一三共对于dato-dxd在乳腺癌的早期研究TROPION-PanTumor01 中，经过喜树碱治疗后的患者再经过dato-dxd疗效就会大大减弱。44名入组患者中，共有15名患者响应，其中未接受过基于拓扑异构酶 I 抑制剂的 ADC 治疗的患者有14名，只有1人是接受过基于拓扑异构酶 I 抑制剂的 ADC 治疗的。
而ADC对照的化疗中，化疗机制并不一定相同于后续的治疗的enhertu，可以再次获益，而目前大多数ADC都已经是拓扑异构酶 I 抑制剂的payload，这就会导致，化疗之后还可以接受enhertu这样的ADC疗法的治疗，但试验组接受的本来就是拓扑异构酶 I 抑制剂payload ADC，后续接受enhertu等拓扑异构酶I抑制 ADC效果就会大打折扣。这样一对比，试验组自然会大打折扣。Dato-DXD有如此境地，也不足为奇。
未来ADC的玩法已经越来越收紧，一个是争取探索enhertu等ADC未进入领域，再者寻求联用及早得到临床应用。
两年前，我在文章《在DS-8201笼罩下其它ADC的窘境》里如是写道：不世出的药物，会打破一种平衡，建立起新的体系。DS-8201真正满足了长久以来HER2低表达领域的临床未满足需求。对于其它ADC药物，不免生出一种窘境，无论是同靶点不同毒素，还是不同靶点同毒素，在同DS-8201遭遇时，或多或少都可能受到其挤压，尤其在乳腺癌领域。在其它适应症领域，以及联合用药方案，DS-8201也在探索尝试。未来针对打破DXD耐药的毒素的开发，和优异靶点的找寻或许才是走出这一窘境的方向。
