▎追溯
2024年9月30日，中国苏州，康宁杰瑞生物制药宣布，其全资子公司江苏康宁杰瑞生物制药有限公司与石药集团全资子公司上海津曼特生物科技有限公司就康宁杰瑞自主研发的HER2双特异性抗体偶联药物（ADC）JSKN003达成授权许可协议。津曼特生物科技将获得在中国内地（不包括香港、澳门及台湾地区）开发、销售、许诺销售及商业化JSKN003用于治疗肿瘤相关适应症的独家许可及再许可权，，并成为JSKN003肿瘤相关适应症在中国内地的唯一上市许可持有人（MAH）。JSKN003在许可协议项下的临床开发活动费用由津曼特生物科技承担。康宁杰瑞保留JSKN003的独家生产权。康宁杰瑞将有权收取最高共计30.8亿元人民币的首付款和里程碑付款，其中包括首付款4亿元人民币，多项注册临床研究的首例患者入组相关的开发里程碑付款3亿元人民币，以及根据监管审批进展收取的监管里程碑付款和销售里程碑付款。此外，康宁杰瑞还有权根据JSKN003的产品净销售额收取两位数百分比的特许权使用费。
首付款高达4亿人民币，可见石药对该管线的重视程度。
HER2 ADC在一个药企，尤其石药这样的大型药企，具有非常重要的意义，很可能在将来的临床拓展中，逐步成为一款基石药物，不得不布局。
2024年10月1日，阿斯利康和第一三共宣布Enhertu治疗至少接受过一线内分泌疗法、HER2低表达/超低表达转移性乳腺癌的上市申请获得FDA受理并授予优先审评资格。此次上市申请是基于DESTINY-Breast06三期临床的数据。
2022
年 6 月 5 日 ，阿斯利康发布公告称，在 HR阳性和 HR阴性HER2 低表达转移性乳腺癌患者中，Enhertu（DS-8201）
与化疗相比将疾病进展或死亡的风险降低了50%。2022年8月5日，美FDA批准抗体偶联药物（ADC）Enhertu新适应症，用于治疗无法切除或转移性HER2低表达（HER2-low）乳腺癌患者。次年，该适应症在中国获批上市。
而在HER2阳性乳腺癌适应症，DS-8201早已在2019年获批上市。
也可见DS-8201正逐步成为一款基石药物。
作为一个有雄心壮志的药企，不可不布局该管线。
但话又说回来，石药引进的这款JSKN003算不算me worse。JSKN003跟DS-8201设计的区别在于偶联方式，因为偶联方式同时导致了DAR值不同，以及康宁采用了HER2 双表位。GGFG-payload一致。
康宁杰瑞采用的是一酶两步法，需要筛选稳定细胞株的糖型，所以很难做到真正的DAR4。
糖定点偶联我是做过的，而且临床前的研究，也做了很多。单纯的定点偶联很难改变一个药物的实质，反而因为linker-payload的不适合这一偶联而过度聚集在某一处，导致局部疏水过强，从而导致整体的ADC疏水过强，容易聚集，ADC理化性质反而会出问题。好在康宁杰瑞并没有用高DAR值。
单纯药物设计上，因为JSKN003可以说是一款低DAR值版DS-8201，说成一款me worse，我并不太认可，当然康宁杰瑞抗体用的是HER2双表位，如果完全说是低DAR版DS-8201也不那么合适，但也相差无多，目前双表位的优效性临床证据十分薄弱，ZW49已经被放弃临床。JSKN003在目前国内是没有侵权的，而美国欧洲就会构成侵权，授权专利的有一定区别，所以未来很长一段时间内JSKN003不能实现出海，需要等到2033年后，才能够在美国上市，而越晚就越需要面对正面头对头DS-8201。就我过去临床前的研究经验评估来看，同剂量下，KN026就是拼了老命它也没法在药效方面压到过DS-8201，毕竟毒素差了一倍。但毕竟毒素决定了毒性，还是可以通过提高JSKN003的给药剂量来平衡药效，也就是说10mg/kg JSKN003的药效也不太会差于5mg/kg DS-8201。当然这是针对临床前。
那么我们就需要来考虑临床的策略上，是不是一款me worse。这个就值得来谈论讨论了。
JSKN003-101（澳洲），临床数据显示：截至数据截止日期2024年3月15日，32例患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为56.3%（95%CI：37.7%，73.6%）和90.6%（95%CI：75.0%，98.0%），IHC
1+、2+和3+患者的ORR分别为66.7%（6/9）、37.5%（6/16）和85.7%（6/7）。其中HER2阳性乳腺癌患者ORR为 100%（5/5），HER2低表达乳腺癌患者ORR为50%（5/10）。
临床设计：
JSKN003-102（中国）临床数据显示，45例患者可进行总体有效性分析，总体的客观缓解率（ORR）为51.1%（95%CI:
35.8, 66.3），疾病控制率（DCR）为93.3%（95%CI: 81.7, 98.6）。IHC
1+、2+和3+患者的ORR分别为14.3%（95% CI: 0.4, 57.9）、35.0%（95% CI: 15.4,
59.2）和83.3%（95% CI: 58.6, 96.4）。其中，28例既往接受过抗HER2治疗的患者ORR达到了57.1%（95% CI:
37.2, 75.5），21例既往接受过抗HER2 ADC治疗的患者ORR达到了57.1%（95% CI: 34.0,
78.2），提示在既往ADC经治的人群中依旧看到疗效的获益。在HER2阳性（HER2
IHC 3+或IHC 2+ 且FISH +）患者中，15例乳腺癌患者的ORR为73.3%（95% CI: 44.9,
92.2），5例胃癌患者的ORR为80%（95% CI: 28.4, 99.5）；在HER2低表达（HER2 IHC 1+或IHC
2+且FISH -）患者中，9例乳腺癌患者的ORR为33.3%（95% CI: 7.5, 70.1），5例胃癌患者的ORR为20%（95%
CI: 0.5, 71.6）。
临床设计：
JSKN003-102（NCT05744427）是一项在中国开展的Ⅰ期（剂量递增和剂量扩展）和Ⅱ期（队列扩展）研究，纳入标准治疗失败或不耐受、或缺乏有效治疗、经病理证实的HER2表达（IHC≥1+）或基因突变（HER2外显子19或20突变）的不可切除局部晚期或转移性实体瘤患者，旨在评估JSKN003的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和初步有效性，并确定最大耐受剂量（MTD）或Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。Ⅰ期剂量递增阶段采用BOIN设计，入组患者分7个剂量组（1.0
- 8.4 mg/kg）接受每3周1次的JSKN003单药治疗。（1.0 mg/kg豁免）
从这两个临床设计来看，最高剂量设在了8.4mg/kg，以入组人数来看，大概率RP2D定在了6.3mg/kg。
康宁杰瑞入组还是以乳腺癌和胃癌为主。根据以上数据，我们再结合DS-8201的临床数据，DESTINY-Breast06数据来看，在HER2低表达ORR为56.5%，超低表达ORR为61.8%。基线有所不同，DESTINY-Breast06 是“a phase 3, multicenter, open-label trial involving patients with hormone receptor–positive metastatic breast cancer with low HER2 expression (a score of 1+ or 2+ on immunohistochemical [IHC] analysis and negative results on in situ hybridization) or ultralow HER2 expression (IHC 0 with membrane staining) who had received one or more lines of endocrine-based therapy and no previous chemotherapy for metastatic breast cancer.”但很可惜该临床研究OS并未达到统计学意义。如果未经化疗，DS-8201对该类患者真要在OS上打赢化疗还是有难度。
为了基线相似性较强，我们需要再来看DESTINY-Breast04（a phase 3 trial involving patients with HER2-low metastatic breast
cancer who had received one or two previous lines of chemotherapy. (Low expression of HER2 was defined as a score of 1+ on immunohistochemical [IHC] analysis or as an IHC score of 2+ and negative results on in situ hybridization.)）的一些数据，基线3线及以上占60%多。（DOI: 10.1056/NEJMoa220369）
总人群ORR为52.6%。
考虑一款药，单纯从短期疗效上未必可靠，还要从安全性上，从中国，澳洲两项临床来看JSKN003。
JSKN003-102
JSKN003-101
JSKN003其安全性要远优于DS-8201，也就意味着JSKN003潜在可以给到更长的周期，中间并不需要中断治疗和大规模降低剂量，这就有机会扳回潜在短期疗效的弱势。如果单纯来对比临床前数据，JSKN003肯定不如DS-8201，但是一款药物它是综合因素来评判的。在临床上，更需要全方位来看待。
如果说JSKN003是一款完全的me worse，我觉得不准确，也不充分，那需要分别看待HER2高表达患者和低表达患者适应症人群。HER2低表达有潜在药效不足的可能，一方面HER2低表达肿瘤负载ADC量偏少，同时JSKN003药物载荷更少，整体毒素偏少，引起的杀伤自然偏弱，临床上还有优化的空间。而高表达人群可能受影响偏弱。
6.3mg/kg给药剂量下的JSKN003半衰期跟DS-8201相近，前者约5天，后者DS-8201中位半衰期为5.7天，略有优势。康宁杰瑞采用的是双表位，我们一直思考的是双表位可以更多的结合到肿瘤细胞引导更好的内吞，其实对于HER2这种泛表达的靶点，同样适用于正常组织，略对其半衰期有影响也在情理之中。
JSKN003目前快速推进上市，是完全有机会的，而且大概率可以获批上市，但如果真正需要头对头DS-8201的情况下，那情形肯定是惨烈的。JSKN003更多的是聚焦国内市场，而如果未来想尝试在美国市场，那必然要面临的就是要跟DS-8201头对头，同时也要会受到专利的局限性。
但需要面对的一个问题，如果肿瘤很大，长势很猛，JSKN003压瘤效果可能就不及DS-8201，这也是可以解释在HER2低表达肿瘤中JSKN003疗效偏弱的原因，一个是肿瘤表达HER2较少，ADC量不足，再者JSKN003毒素载荷更少，引起杀伤效果更差。但JSKN003依然可以有提升给药剂量的空间，来提高药效，自然付出的就是安全性的代价。如果根据临床前研究DS-8201的间质性肺炎是由Fc引起，那么高剂量下的JSKN003因为会有更多的Fc参与潜在就会引起更多的间质性肺炎。但目前来看，跟毒素和靶点的相关性还是更大，毕竟B7H3 DXD在高剂量下ILD毒性没有超过DS-8201。所以JSKN003依然要面临提高剂量后ILD加重的潜在风险。
但ILD毒性目前已经是一个比较容易处理的临床副作用。随着一个药物的上市，其临床管理水平也在增加。好在石药不缺钱，可以继续打磨JSKN003的临床。以石药的财力，足以弥补一款药物的潜在缺陷。问题不大。
