▎追溯
2020年，2021年，国内疫情防控得力，中国迎来biotech的火热投资，此时正值DS-8201大获成功，国内迅速跟进，使得如今中国的ADC领先全球。
2024年8月20日，ADC新锐公司普众发现和Adcendo
ApS（简称“Adcendo”）共同宣布，双方就代号为ADCE-T02（普众发现研发代号AMT-754）的一种新型、高度差异化的靶向组织因子（Anti-TF）的抗体偶联药物（ADC）达成许可协议，Adcendo将获得在大中华区以外的全球独家开发和商业化权利，而普众发现将保留在大中华地区（包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区）的开发和商业化权利。根据协议的，普众发现将获得数千万美元的首付款，并在达成后续开发、监管及商业里程碑时，将收取总计超过10亿美元的总里程碑付款，以及基于全球（不包括大中华地区）净销售额的个位数至低两位数百分比的销售提成。
TF作为ADC成功验证靶点国内鲜有开发，在8月17日的“Antibody Research 生物药随谈”还提到这个靶点，首先这个靶点表达量其实并不算低，mRNA的表达来看并不低。
TF
HER2
与HER2的mRNA水平表达，在多种适应症上，并没有明显落差。而且TF MMAE也是上市药物，该靶点经过验证。在我做的很多模型中，DXD的抗肿瘤效果还是要优于MMAE，所以存在下一代改造的可能性。如今普众能达成这个交易，也在情理之中。
组织因子（TF）在膀胱癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、宫颈癌、食管癌、头颈癌和胃肠道癌等过度表达。
普众采用VA linker，在PABC自裂结构上添加了聚肌氨酸来增加亲水性。ADC一旦形成平台可以孵化一系列的管线，CDH6和PTK7都已经完成授权，还开发有FRα、HER3、MUC18等ADC。
2024年8月20日，科伦药业发布"控股子公司科伦博泰与默沙东（MSD）相关合作项目的进展”的公告。公告提到，科伦博泰收到默沙东书面告知，默沙东将就创新双抗ADC项目SKB571项目行使独家选择权，并向科伦博泰支付3750万美元，且待达致特定开发及销售里程碑后向科伦博泰支付进一步里程碑付款。科伦博泰将保留在中国内地、香港及澳门跨地区开发、使用、制造及商业化SKB571的权利。SKB571是一款创新双抗ADC，主要针对肺癌、消化道肿瘤等多种实体瘤。该产品将于近期递交IND申请。同时，退还SKB315的权益，该管线是一款CLDN18.2 ADC。
根据SKB571适应症描述，很可能是一款EGFR/cMET ADC，目前来看EGFR/cMET ADC呈现激烈竞争。阿斯利康，普方，豪森等都在布局该款ADC。
但EGFR/cMET双特异抗体，跟EGFR/cMET
ADC机制并不相同。EGFR/cMET
ADC为靶向化疗，而EGFR/cMET双特异抗体是通过阻断靶点本身的机制，同时引起NK等免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。ADC和抗体，是有明显区别的，在很大程度上并不等同。但同样都具有很大的开发价值。
2024年8月20日，强生宣布美国食品药品监督管理局（FDA）批准RYBREVANT （amivantamab-vmjw）加LAZCLUZE （lazertinib）用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者的一线治疗，这些患者携带EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替换突变。
凭借这一里程碑，RYBREVANT联合LAZCLUZE成为第一个也是唯一一个被证明优于奥希替尼的多靶点、无化疗联合方案，被批准用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。
而就在WCLC2024上，强生才披露了MARIPOSA研究的OS更长随访数据，中期总生存期(OS)分析初步表明，Amivantamab+拉泽替尼组的获益趋势优于奥希替尼组。
FDA的批准是基于3期MARIPOSA研究的积极结果，该研究显示，与奥希替尼相比，RYBREVANT联合LAZCLUZE在EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗中降低了30%的疾病进展或死亡风险。该研究的次要终点是RYBREVANT联合LAZCLUZE组，而奥希替尼组的中位缓解持续时间（DOR）延长了9个月（25.8个月 vs 16.7个月）。
2024年6月17日，强生公司宣布向美国食品药品监督管理局（FDA）提交生物制品许可申请（BLA），关于Amivantamab和重组人透明质酸酶的固定组合皮下给药（SC amivantamab），适用于所有目前批准或提交的静脉注射（IV）RYBREVANT适应症。该申请基于 3 期 PALOMA-3 研究，初步结果显示，服用 SC amivantamab 五分钟可使输注相关反应 （IRR） 减少 5 倍。SC amivantamab 还观察到更长的总生存期 （OS）、PFS 和 DOR。8月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）将该申请指定为优先审评。
单纯看待ADC单药，只能偏向末线。2024年8月19日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，安斯泰来（Astellas）和辉瑞（Pfizer）旗下Seagen公司联合开发的创新产品注射用维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）已正式获批上市。enfortumab vedotin为一款Nectin4 MMAE ADC。根据安斯泰来在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会发布的研究数据，接受注射用维恩妥尤单抗单药治疗的患者，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为37.5%，疾病控制率（DCR）为72.5%，其有效性数据和PK数据与全球数据保持一致。在次要研究终点方面，候选药也显示出具有临床意义的疗效改善。经研究者评估的ORR为42.5%，DCR为82.5%；经独立评审委员会评估的中位无进展生存期（PFS）为4.67个月。
虽然对比化疗存在一定优势，但ADC想要往一线治疗去走，还是需要联用PD1抗体。2023年12月15日，安斯泰来和辉瑞制药共同宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已于2023年12月15日批准PADCEV®（enfortumab vedotin-ejfv，抗体偶联药物[ADC]）与KEYTRUDA®（pembrolizumab，PD-1抑制剂）联合用药用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者。该联合疗法是首个获准替代含铂化疗的疗法，而含铂化疗是目前治疗la/mUC的一线标准疗法。这一批准是基于EV-302 3期临床研究（又称KEYNOTE-A39）的结果。与含铂化疗相比，EV-302研究达到了总生存期和无进展生存期两个主要终点。联合疗法的中位总生存期为31.5个月（95% CI：25.4-NR），而化疗的中位总生存期为16.1个月（95% CI：13.9-18.3），即与化疗组相比，联合疗法组患者的死亡风险降低了53%（危险比=0.47；95% 置信区间[CI]：0.38-0.58；P<0.00001）。联合用药的中位无进展生存期为12.5个月（95% CI：10.4-16.6），而化疗的中位无进展生存期为6.3个月（95% CI：6.2-6.5），即与化疗组相比，联合疗法组患者的癌症进展或死亡风险降低了55%（HR=0.45；95% CI：（0.38-0.54）；P<0.00001）。在包括顺铂耐受性和PD-L1表达水平在内的预设亚组中观察到了一致的总生存期和无进展生存期结果。在顺铂耐受亚组和顺铂不耐受亚组（人数分别为244人和198人），死亡风险分别降低了47%和57%，病情进展或死亡风险分别降低了52%和57%。PD-L1低表达亚组和PD-L1高表达亚组（分别为184和254人）的死亡风险分别降低了56%和51%，病情进展或死亡风险分别降低了50%和58%。联合用药组不受PD-L1表达的影响。（https://www.astellas.com.cn/zh-hans/news/14321）
未来ADC替代化疗成为一种可能。同时ADC联用化疗，也是常规的用法，如目前针对血液瘤的众多ADC，均是联用当下的化疗方案，所以针对实体瘤，如果要让其有进一步的疗效提升，也可探索PD1抗体+ADC联用化疗方案。
随着美国一级市场寒冬结束，自免长效抗体设计，Apogee走在了前面，其实技术并不难，估值到了28亿美元。旗下长效IL-13抗体APG777的一期临床数据，半衰期长达75天。Apogee
Therapeutics成立于2022年，短短一年半的时间登陆纳斯达克，两年时间市值达到30亿美元。除IL-13抗体外，还有长效IL-4R抗体，长效OX40L抗体等，技术上则采用经验证的YTE突变。
YTE突变在一定程度上会降低Tm值，但并不一定影响皮下制剂，当然一定程度上取决于抗体的性质。在我的项目经验里，YTE突变也可以去做皮下制剂。达到120-150mg/mL，甚至以上，黏度在20以下。
2024年7月9日，康诺亚发布公告宣布，将和医疗专业基金OrbiMed共同创立海外NewCO公司Belenos，OrbiMed持股比例50.26%，康诺亚全资附属公司一桥香港持股30.01%，康诺亚董事长陈博将加入Belenos的董事会。康诺亚将2款双抗新药CM512和CM536的大中华区外全球权益授权给Belenos Biosciences。
其中CM512根据临床登记信息可以判断为IL-13/TSLP双抗。是否长效设计未知。
未来多抗长效自免方面，是一个比较火热的点，IL-13作为游离分子，相比于IL-4Ra膜蛋白，通过延长半衰期的技术，更容易获益。TL1A也是另一个双抗构建的基石靶点，也可以进行半衰期的延长。
全球都是呈现跟风的状态，不只是国内，前几年ADC火爆，抗体备受打压，如今ADC平台几近成熟，抗体又开始成为生物药领域强劲的BD增长对象，如CD3双抗，自免抗体等等。未来在信达IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)的探索带领下，免疫治疗又重新回到新的高度，一切又可以从头再来。
目前具备以上讨论到的相应平台和管线储备的公司，可以来联系我。基金有钱！想Newco也可以。
谈一点最近做投资的感受，我深知做投资，是一个求人的工作，但同时我们和创始人也是在最大限度内找到共同方向的目标来一起合作，共同创造价值。
我也时常提醒自己不要单纯从一个研发人员的角度看问题，做公司不是单靠技术就可以，需要综合能力，而且国内的资本偏好，是整体保守，且跟风。时机也很重要，如果放在6年前，我创业，可能无需融资，单纯靠计算机辅助抗体改造，细胞因子改造，可能就会有很不错的收益，但时间到了2022年末，2023年，再打算创业，融资困难不说，虽然Alphafold2的出现进一步缩短结构预测的时间，同时准确性大大提高，但行业开始下行，AI制药的故事在国内也难以为继，即便采用价格战，但依然收效依旧甚微，来到2024年，国内市场更加萎缩，只是一个存量市场。
市场是有钱的，但整体信心不足的情况下，创业的人变少了。一旦创业的人少了，整个生态就会受到影响，行业自身的新陈代谢就变慢了。
但研发的基本面没有变，有很多可以去尝试的，且存在巨大潜力的管线。
说实在的，在这样的寒冬下，做投资稍微好做一点点，资本开始趋向理性，多看看，多比比，多思考，几年前，大家头疼脑热，根本没有思考的时间，就蒙着头直接干，也非常考验人性，而且好的标，人家也未必让你投。现在稍微境况变好了一点。如果现在投，保证公司健康运营2-3年，赛道准确，未来很大可能就会有非常不错的收益。
成就一个事情，时代很重要，大多数伟大的公司或者人物都是踩在时代的肩膀上成长起来的。身处逆境，为人情商也很重要，至少别上来就让人家觉得你是个傻逼，傲慢且无知。厉害，如果只用自己的语言去表达是最苍白的。表达得太过了，人家后面就等着看你笑话。更何况即便你是个很好的人，也很难避开人性的复杂。有时候，我会想起自己过去某些可笑的行为，令当下的自己再次尴尬，有什么呢，你可以做的，别人也可以做。机遇不会眷顾每一个人，这个世界缺了谁，都可以运转得很好。是的，别人可以做，你也可以做，但为什么最后成功的不是你自己呢。前年我自己也在融资，我知道其中的艰辛与困难，我也知道投资人不是慈善家。人生岂能事事顺意。努力而不浮躁，拼搏而不盲目，学识宽而深，为人谦而真，祝各位都能做最好的自己。人并不一定就会随着年纪成长就会成长，三十而立，四十而不惑，五十而知天命，大部分人没有做到。飘，是我们自己人生的最大劲敌。
时代的风吹起来的人，风过了，自然也会摔下来。希望那时，我们身边能有几个伸手搀扶的人，而不尽是围上来看笑话的人。
